Nature：肥胖、糖尿病新療法——1個分子、5個靶點

目前，越來越多的有效藥物可用于改善與肥胖相關的代謝功能障礙，其中，GLP-1R–GIPR雙重激動劑在肥胖和2 型糖尿病治療中效果顯著。

為了進一步提高GLP-1R - GIPR 雙重激動劑的代謝療效，4月29日，發表在Nature雜志上的一項突破研究中，來自德國的一個科學家團隊開發出了一種治療肥胖癥和 2 型糖尿病的新方法，即一種單分子五重激動劑，該分子結合了GLP-1R-GIPR 雙重激動劑減輕體重和降低血糖的效果，以及 lanifibranor （一種小分子PPARα, PPARγ及PPARδ三重激動劑，正處于治療與代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎的臨床III 期試驗階段）的胰島素增敏及抗炎作用。在小鼠研究中，與對照組相比，接受五重激動劑的小鼠吃得更少，減重更多，且血糖水平得到改善。

以GLP-1R - GIPR 雙重激動劑為代表的腸促胰島素（incretin）療法顯著改善了肥胖和 2 型糖尿病的治療。然而，科學家們希望加入額外的代謝“調節手段”，例如能促使細胞對胰島素更敏感的藥物。然而，這類額外使用的藥物往往是在全身范圍內起作用（缺乏靶向性），這會增加副作用的風險。

在這項新研究中，科學家們提出了一種“遞送貨物”的理念，即將GLP-1R - GIPR 雙重激動劑與lanifibranor進行了化學連接。GLP-1R - GIPR 雙重激動劑會與細胞表面的 GLP-1R 或 GIPR結合，從而確保這種雜合分子能夠被細胞吸收。在細胞內部，lanifibranor會與PPARs 結合（PPARs是位于細胞核內的“開關”，能夠調控與脂肪和糖代謝相關的基因）。這種設計的目的是讓額外的代謝效應僅在表達 GLP-1R / GIPR 的細胞中產生，而非在整個身體范圍內發生。

從功能上講，該研究中的五重激動劑集五個藥物作用靶點于一身：不僅激活了細胞表面的兩個受體（GLP-1R 和 GIPR），同時還與細胞內的三個 PPAR“開關”發生作用。研究人員將這一原理比作“特洛伊木馬”：腸促胰島素（incretin）部分起到了開啟大門的作用；而“貨物”只有在進入目標細胞后才會起作用。

這種設計的一個主要優勢是劑量。因為“貨物” lanifibranor——并非單獨系統性給藥，而是與腸促胰島素（incretin）部分“綁定”在一起，因此其使用劑量可以低得多。這樣一來，該藥物就能發揮其療效，同時又不會因在體內廣泛分布而加劇副作用。

在因飲食導致肥胖的實驗鼠身上，這一創新療法顯示出明顯的效果：相比GLP-1R–GIPR雙重激動劑（不帶“貨物”），接受創新療法的動物吃得更少，且減重更多。不僅體重發生了變化：在實驗中，小鼠血糖值有所改善，而且體內胰島素的作用也有所增強。同時，研究人員報告稱，在他們的評估中，常見的胃腸道副作用與現有的腸促胰島素（incretin）療法所引發的副作用相當。此外，他們并未發現與五重激動劑相關的令人擔憂的問題的任何跡象。

這些小鼠實驗數據還表明了五重激動劑對心臟和肝臟可能產生其他潛在有益影響。

需要指出的是，這是一項臨床前研究：研究結果能否應用于人類還有待觀察。領導該研究的Timo D. Müller教授表示：“接下來的任務就是優化這一方法，使其適用于人類，并將其推進至臨床開發階段。”

參考資料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-026-10427-5

[2]https://www.helmholtz-munich.de/en/newsroom/news-all/artikel/one-molecule-two-effects-a-new-drug-concept-to-treat-obesity-and-type-2-diabetes

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