何建行教授團隊牽頭的EGFR靶點研究再創重大里程碑！第四代TKI成果入選AACR口頭報告，中國原研破解EGFR耐藥新方向

廣州醫科大學附屬第一醫院何建行教授團隊，繼上個月在CA: A Cancer Journal for Clinicians 神刊（IF 232.4分）刊登了全球兒童癌癥疾病負擔的研究”后，2026年4月21日下午，在美國圣地亞哥AACR（美國癌癥學會年會）上，謝展鴻教授代表團隊口頭匯報了來自翰森制藥的中國原研第四代EGFR-TKI藥物HS-10504首次人體1期研究HS-10504-101（NCT06461156）的結果，要點如下：

• HS-10504是一種新型、高效、高選擇性的第四代EGFR-TKI，為靶向EGFR敏感突變和C797S伴或不伴T790M突變而設計，目前正在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中進行臨床開發。

• HS-10504在攜帶EGFR C797S突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，顯示出突出的抗腫瘤活性，在推薦的II期劑量（RP2D）400 mg每日一次（QD）口服劑量下，客觀緩解率（ORR）為52.9%，中位無進展生存期（mPFS）為9.6個月。

• 對于這類預后較差且目前尚無精準靶向治療選擇的患者，基于其起效迅速且緩解持久的特點，HS-10504有望成為一種新的臨床治療選擇。

來自2026AACR會場發表照片

研究背景

第三代EGFR-TKI（如奧希替尼）是EGFR敏感突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的標準一線治療方案，能顯著延長患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）[1]。然而，獲得性耐藥的出現不可避免，成為臨床治療的主要挑戰。其中，位于EGFR基因20號外顯子的C797S突變是奧希替尼等三代藥物治療后最常見的耐藥機制之一[2]。該突變阻斷了藥物與EGFR酪氨酸激酶結構域的結合，導致靶向治療失效，患者面臨疾病進展的困境。令人遺憾的是，對于發生C797S突變的患者，現有的標準后續治療選擇（如化療）療效有限，且生存獲益亟待提高[3]。

在此背景下，針對EGFR C797S突變的新型第四代EGFR-TKI研究（HS-10504-101）應運而生，致力于克服這一關鍵耐藥機制，為耐藥患者開辟新的治療路徑。

研究設計

HS-10504-101研究是一項多中心、開放標簽的I期臨床研究，旨在評價HS-10504口服給藥在局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）受試者中的安全性、耐受性、藥代動力學（PK）特征和有效性。劑量遞增階段評估 HS-10504 口服劑量50 mg 至500 mg每日一次（QD）。劑量擴展階段在300 mg QD和400 mg QD劑量組分別納入攜帶EGFR C797S的既往經治后耐藥的晚期NSCLC患者。研究主要終點是評估安全性，耐受性和初步療效。

HS-10504-101研究設計

研究結果

截至2025年12月25日，82例患者入組并接受治療。劑量遞增階段未觀察到DLT (劑量限制性毒性)（n=20）；至劑量500 mg QD時最大耐受劑量仍未達到。劑量擴展階段進一步研究了300 mg和400 mg QD，400 mg劑量下的HS-10504治療顯示出更佳臨床獲益。

在接受作為推薦2期劑量（RP2D）的 400 mg QD 劑量水平治療的患者中（n=35），所有患者為 Ⅳ 期腺癌，具有 EGFR C797S 突變（中位年齡 61 歲，范圍：35-78 歲；71.4% 為女性）。25 例患者（71.4%）既往接受過 ≥2 線抗腫瘤治療，所有患者均接受過至少 1 種三代 EGFR-TKI 治療。

臨床亮點

顯著的有效性：接受400 mg每日一次（QD）治療的攜帶EGFR C797S突變（伴或不伴T790M耐藥突變）的NSCLC患者中，共有34例為療效可評估患者，其中客觀緩解率（ORR）為52.9%，中位無進展生存期（PFS）為9.6個月。

多重耐藥臨床突破：HS-10504對攜帶EGFR敏感突變合并T790M及C797S耐藥突變（三突變）的患者，以及攜帶EGFR敏感突變合并C797S耐藥突變（雙突變）的患者均顯示出抗腫瘤活性。值得注意的是，HS-10504對臨床上具有治療挑戰性的C797S耐藥突變，無論其空間構型為反式（trans）或順式（cis），均有效。

可管理的安全性：總體而言，HS-10504顯示出良好且可控的安全性特征，大多數治療相關不良事件（TRAEs）為1–2級。最常見的≥3級TRAEs主要為血液學異常，包括淋巴細胞計數下降和貧血，這些在臨床上均可管理。

高藥物選擇性：得益于其高度選擇性的特點，HS-10504對野生型EGFR的抑制作用較弱，因此相關不良事件（AE）如腹瀉和皮疹的發生率顯著降低，且3級AE發生率極低（腹瀉僅2.9%，皮疹為0）。

令人鼓舞的療效數據

高藥物選擇性帶來對野生型EGFR靶點的影響大幅減少

總結與展望

HS-10504作為高選擇性第四代EGFR-TKI，首次在人體Ⅰ期研究中證實其對三代EGFR-TKI治療失敗且攜帶EGFR C797S耐藥突變的晚期NSCLC患者具有明確抗腫瘤活性。在RP2D劑量（400mg QD）下的患者中，客觀緩解率（ORR）達到52.9%，中位無進展生存期（mPFS）為9.6個月，標志著針對C797S這一關鍵耐藥機制的靶向治療取得實質性進展，為這一預后較差的難治性人群提供了高效，低毒，口服便捷的選擇。

研究團隊

何建行 教授

• 歐洲科學院院士（MAE）

• 中國醫學科學院學部委員

• 英國皇家外科學院Fellow（FRCS）

• 美國外科學院Fellow（FACS）

• 美國胸心外科學會會員（MAATS）

• 歐洲胸外科學會會員（MESTS）

• 國家呼吸醫學中心主任、廣州呼吸健康研究院院長

• 國家杰出醫師

• 中國口碑醫生

• 全國最美醫師

• 全國崗位標兵

• 全國模范教師

• 全國先進工作者

• 本人及團隊每年完成>13000臺胸外科手術，110余臺肺移植

• 全球首創5項技術體系:

  1. 首創的自主呼吸通氣無管微創技術(Tubeless VATS)，入選2022哈佛大學3本教科書;

  2. 創建了AI輔助肺癌智能“篩-診-治-康”體系，令肺癌無創早期診斷準確性達到90%以上;

  3. 創建了異位心肺聯合移植技術，是我國心肺聯合移植手術最多的專家;

  4. 發展了自體/同種異體/異種異體肺移植手術，2025年世界科技進展的重大突破之一;

  5. 提出并推廣非高危人群的肺健康篩查工作，使到中國肺癌早發現率提高30%。

• 在CA、NEJM、Lancet、JAMA、BMJ、Cell 等國內外知名雜志發表論文>780篇(IF>30分 40篇; IF>10分 77篇)，總IF>5,000分，他引>60,000次，H指數71

• 入選愛思唯爾終身影響力排行榜; 中國呼吸與胸外“十大高被引學者”

• 2020年 國家科技進步一等獎/創新團隊獎; 2018年 國家科技進步二等獎

• 2023年 國家創新爭先個人獎; 2021年 國家創新爭先團體獎

• 2025年 2017年 中華醫學科技獎一等獎 (各一次)

• 2021年 廣東省科技進步特等獎

• 2023年 2015年 廣東省科技進步一等獎(各一次)

• 2024年 何梁何利基金會醫學獎; 2024年 中國抗癌協會科技一等獎

• 2025年 中國發明協會發明創業成果獎一等獎

• 2025年 機械工業聯合會&機械工業學會技術發明獎一等獎

• 2024年 中國產學研學會創新獎; 2023年 中國醫院協會研發創新獎

• 2017年 華夏醫學科技一等獎; 2016年 中國優秀醫院院長

• 2014年 第九屆中國醫師獎; 2012年 衛生部有突出貢獻中青年專家

• 2002年 中國高?？萍歼M步二等獎; 1999年 廣東省有突出貢獻專家

• 1997年 廣東省科技進步二等獎; 1997年 廣州市優秀專家

• 1997年 廣東省醫藥衛生科技進步一等獎; 1996年 廣州市科技進步一等獎

謝展鴻教授

• 中國呼吸腫瘤協作組南區（CROC）泛大灣區腫瘤呼吸聯盟 常委

• 中國老年保健協會（CAWA）乳腺癌專業委員會 常委

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）腫瘤生物標志物專委會 委員

• 廣東省胸部疾病學會 理事

• 廣州抗癌協會 理事

• 廣東省胸部疾病學會 腫瘤急危重癥專業委員會 主任委員

• 廣東省女醫師協會 肺癌專業委員會 副主任委員

• 廣東省抗癌協會 腫瘤分子診斷專業委員會 副主任委員

• 廣州抗癌協會 肺癌專業委員會 副主任委員

• 以第一作者和通訊作者發表SCI文章20余篇，參與《重癥肺癌國際共識（第一、二版）》、《腫瘤二代測序臨床報告解讀共識》、《基于分子標志的非小細胞肺癌術后復發預測專家共識》編寫。曾獲中國高校科技進步獎1項、省級科技進步二等獎2項、廣州市科技進步二等獎各1項。

References

1. Mok TS, Wu Y-L, Ahn M-J, et al; AURA3 Investigators. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.

2. Alessandro Leonetti, Sugandhi Sharma, Roberta Minari. et al. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer. British Journal of Cancer, 2019, 121: 725-737.

3. He J, Huang Z, Han L, Gong Y, Xie C. Mechanisms and management of 3rd?generation EGFR?TKI resistance in advanced non?small cell lung cancer (Review). Int J Oncol. 2021;59(5):90.

來源：南山呼吸

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