Cell Rep?Med?|?長壽人群基因表達圖譜呈現(xiàn)年輕態(tài)，線粒體核糖體基因表達維持是核心特征

長壽人群，包括百歲老人以及九旬老人，雖已極度高齡，卻能延遲或規(guī)避多種重大慢性病，是理想 的 研究 人類如何實現(xiàn) 健康增齡的天然模型。針對這一群體的深入研究，有望為 揭示 “ 主動健康 ” 的促進因素提供新認識。長壽人群在表觀遺傳、腸道微生物等分子層面的生物學年齡已被證實較其實際年齡更為年輕【1,2】。基因表達作為調(diào)控機體功能的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也被證明潛藏著人類健康增齡的調(diào)控基礎(chǔ)【3,4】。然而，長壽人群是否維持年輕態(tài)轉(zhuǎn)錄特征，以及這一特征是否、又如何促進健康衰老與長壽，仍有待闡明。

近日，中國科學院昆明動物研究所 孔慶鵬 團隊聯(lián)合寧波大學醫(yī)學部 / 附屬李惠利醫(yī)院 肖富輝 團隊、中南大學湘雅醫(yī)院 李吉 團隊、海南醫(yī)科大學 張云霞 團隊 以及武漢大學中南醫(yī)院的王樺主任 ，在 Cell Reports Medicine 雜志上發(fā)表了題為 Preserved mitochondrial ribosomal protein gene expression marks a youthful transcriptional state in Chinese nonagenarians and centenarians 的文章。 該研究 證實，長壽人群在基因表達水平呈現(xiàn)年輕態(tài)，并發(fā)現(xiàn)部分線粒體核糖體基因表達維持是該年輕態(tài)的核心特征；這些基因的高表達與多種衰老分子標志物水平呈顯著負相關(guān)，提示 線粒體 核糖體功能維持與健康增齡之間的密切關(guān)聯(lián)，為理解人類健康衰老與長壽的分子機制提供了新線索。

該團隊整合了海南、湖南、湖北三省的長壽人群隊列，共獲得 1751 例樣本的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，其中包括 811 例長壽老人（ 90-113 歲）和 940 例對照樣本（ 10-89 歲）。為評估長壽人群的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)，團隊首先基于對照人群隊列，利用支持向量機、彈性網(wǎng)絡(luò)、隨機森林和梯度提升機四種主流機器學習算法，構(gòu)建了轉(zhuǎn)錄組年齡預測模型（轉(zhuǎn)錄組時鐘）。將該模型應(yīng)用于長壽老人后，結(jié)果一致表明，長壽老人的轉(zhuǎn)錄組年齡顯著年輕于其實際年齡，提示其擁有年輕態(tài)的基因表達圖譜。

為識別長壽人群健康增齡的關(guān)鍵生物學基礎(chǔ)，該團隊進一步繪制了年齡相關(guān)基因在對照人群與長壽人群中的表達軌跡，聚類分析顯示這些基因可歸納為 4 類：其中兩類在對照和長壽人群中均遵循典型的年齡相關(guān)表達模式，分別呈現(xiàn)持續(xù)上調(diào)或持續(xù)下調(diào)，可能反映了衰老相關(guān)的變化；另外兩類則表現(xiàn)出顯著偏離 —— 一類在對照人群中隨年齡增長表達下調(diào)，而長壽老人向上偏離這一軌跡；另一類在對照人群中隨年齡增長表達上調(diào)，而長壽老人則向下偏離，這些偏離可能體現(xiàn)了長壽相關(guān)的保護性機制。

有趣的是，團隊發(fā)現(xiàn) 8 個線粒體核糖體基因（ mitochondrial ribosomal protein genes ， mRPGs ）在長壽老人中顯著偏離了典型的年齡相關(guān)表達軌跡。具體而言，這些基因在對照人群中隨年齡增長表達下調(diào)，而在長壽老人中則維持相對較高水平（向上偏離年齡軌跡）。進一步分析表明，這 8 個 mRPGs 的整體高表達與多個衰老相關(guān)基因集（包括 CellAge 、 GenAge 、 SenMayo 、 SASP ）的整體表達呈負相關(guān)；同時，這些基因高表達的個體中，呼吸鏈等線粒體相關(guān)基因也呈現(xiàn)高表達。這些結(jié)果提示，部分 mRPGs 的維持表達可能表征較好的線粒體功能，從而與衰老延緩相關(guān)聯(lián)。

值得注意的是，該團隊此前發(fā)現(xiàn)長壽人群的細胞質(zhì)核糖體基因（ cytoplasmic ribosomal protein genes ， cRPGs ）呈顯著低表達，提示其通過降低非必要蛋白質(zhì)翻譯來節(jié)約能量【4】；而本研究中部分 mRPGs 的表達維持，則可能通過選擇性翻譯線粒體功能維持相關(guān)蛋白，增加能量供應(yīng)，促進能量平衡，進而協(xié)同推動健康衰老與長壽。

綜上所述，這項研究明確了長壽人群在基因表達水平上呈現(xiàn)年輕態(tài)，其中核心特征之一是部分線粒體核糖體基因表達的維持。研究提示，這些基因的較高表達可能是維持線粒體功能、延緩衰老的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也為 “ 主動健康 ” 干預策略的開發(fā)提供了新思路。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00184-9

制版人：十一

參考文獻

1. Komaki S, Nagata M, Arai E, Otomo R, Ono K, Abe Yukiko, et al. Epigenetic profile of Japanese supercentenarians: a cross-sectional study.Lancet Healthy Longev; 2023;4:e83–e90.

2. Pang S, Chen X, Lu Z, Meng L, Huang Y, Yu X, et al. Longevity of centenarians is reflected by the gut microbiome with youth-associated signatures.Nat Aging; 2023;3:436–49.

3. Xiao FH, Chen XQ, Yu Q, Ye Y, Liu YW, Yan D, et al. Transcriptome evidence reveals enhanced autophagy-lysosomal function in centenarians.Genome Res; 2018;28:1601–10.

4. Xiao FH, Yu Q, Deng ZL, Yang K, Ye Y, Ge MX, et al. ETS1 acts as a regulator of human healthy aging via decreasing ribosomal activity.Sci Adv; 2022;8:eabf2017.

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