IJBM：蘭州大學藥學院王東升教授團隊在肉毒毒素解毒藥物方向取得重要進展

導讀

近日，蘭州大學藥學院、稀有同位素前沿科學中?王東升教授團隊在肉毒毒素解毒藥物分子方向得重要進展。團隊針對C型肉毒梭菌神經(jīng)毒素（BoNT/C）開發(fā)了高親和力的納米抗體分子（VHHs），為這類存世最強毒素的快速檢測與臨床中和治療提供了全新的技術(shù)思路。該研究發(fā)表在Elsevier旗下專注于大分子領(lǐng)域的國際權(quán)威期刊International Journal of Biological Macromolecules（IJBM）《國際生物大分子雜志》上（2026年影響因子8.5）。該論文第一作者為蘭州?學藥學院、稀有同位素前沿科學中心博?研究?劉?燁、王琴琴、岳新瑞；通訊作者為蘭州大學王東升教授、支德娟教授。

（文章上線截圖）

一、迫在眉睫：BoNT/C的威脅與現(xiàn)有療法的困境

BoNT/C在動物肉毒中毒疫情中致死率高，對全球畜牧業(yè)造成嚴重經(jīng)濟損失，且存在向人類傳播的公共衛(wèi)生風險。同時，BoNT/C在治療肌張力障礙、眼瞼痙攣等運動障礙方面展現(xiàn)出與BoNT/A相當?shù)寞熜c持續(xù)時間，是BoNT/A的重要替代選擇，但其臨床應用同樣面臨醫(yī)源性中毒的挑戰(zhàn)。目前獲批的肉毒中毒抗毒素主要為多價馬血清抗毒素，存在供應短缺、易引起過敏反應、治療時間窗極窄等問題。因此，急需開發(fā)安全、高效、易于大規(guī)模生產(chǎn)的BoNT/C抗毒素。

二、技術(shù)突破：從“大海撈針”到“精準解毒”

1.創(chuàng)新篩選平臺：研究團隊以BoNT/C的受體結(jié)合域（HCR）為抗原免疫羊駝，并構(gòu)建了容量達107級的優(yōu)質(zhì)噬菌體展示文庫。通過多輪高強度的生物富集篩選，最終獲得12株具有不同序列的高親和力納米抗體。

圖1（來源于文章中Fig.1）

2.卓越的生化性能：實驗結(jié)果顯示，這些納米抗體能夠以極高的親和力特異性結(jié)合BoNT/C。在神經(jīng)元細胞模型中，候選抗體A2(kD=0.77nM)表現(xiàn)出極強的保護作用，能有效阻止毒素對胞內(nèi)關(guān)鍵信號蛋白（SNAP-25和Syntaxin 1）的裂解。

3.小鼠實驗：實現(xiàn)致死劑量下的“完美營救”：在活體實驗中，研究人員對受致死劑量BoNT/C感染的小鼠進行了治療測試。結(jié)果表明：

1)全身中毒治療：若在中毒后1小時內(nèi)靜脈注射納米抗體A2，受試小鼠可實現(xiàn)100%存活；即使在中毒后3至6小時給藥，仍能顯著延緩疾病進程并提高生存率。

2)局部麻痹緩解：在肌肉注射引起的局部中毒模型中，A2也能顯著降低小鼠的足趾麻痹評分，恢復其運動功能。

圖2（來源于文章中Fig.4）

三、應用前景：新型納米抗體抗毒素的轉(zhuǎn)化潛力

與傳統(tǒng)抗體相比，納米抗體（~15 kDa）分子量小，具有組織穿透力強、穩(wěn)定性高、免疫原性低、易于生產(chǎn)等優(yōu)勢。A2納米抗體不僅為BoNT/C中毒提供了高效的預防與治療候選藥物，其針對關(guān)鍵功能表位WY-loop的結(jié)合機制也為設(shè)計針對其他血清型肉毒毒素的廣譜抗毒素提供了新思路。此外，該研究建立的噬菌體展示篩選平臺與高效中和抗體鑒定策略，也可推廣至其他重要病原體毒素的抗毒素研發(fā)。

圖3（來源于文章中Fig.2）

結(jié)語

該研究首次成功篩選出對BoNT/C具有強效中和活性的單域納米抗體A2，系統(tǒng)闡明了其通過結(jié)合WY-loop阻斷毒素功能的分子機制，并在動物模型中驗證了其卓越的預防與治療效果。目前，團隊已著手開展A2的后續(xù)工程化優(yōu)化與臨床前研究，推動其向臨床應用轉(zhuǎn)化。該研究的成功不僅豐富了我國抗肉毒毒素藥物的技術(shù)儲備，也為針對其他烈性生物毒素的快速診斷試劑及中和藥物研發(fā)提供了有益的范式。

文獻詳情

Phage display enabled the identification of single-domain nanobody antitoxins against botulinum neurotoxin serotype C

Liu Z, Wang Q, Yue X, et al.

International Journal of Biological Macromolecules. 2026.

https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2026.152226