癌癥突變不致癌，但推動阿爾茨海默病？新研究發現獨特致病原理

阿爾茨海默病是一種常見的神經退行性疾病，主要表現為記憶力下降、認知功能障礙，最終喪失獨立生活能力。長期以來，科學家們主要認為阿爾茨海默病的發生與β-淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白異常沉積相關。然而，一些實驗顯示，即使干預了兩種蛋白，有時仍難以阻止阿爾茨海默病發生和發展。這提示，我們可能忽略了阿爾茨海默病發病機制中的其他關鍵環節。

近期，一篇發表于《細胞》雜志的研究打開了一個全新的視角。他們發現，癌細胞中常見的基因突變，竟然在阿爾茨海默病患者大腦的小膠質細胞中顯著富集。但這些突變并不會讓細胞表現出癌變特征，反而可能驅動神經炎癥和神經退行性變。

小膠質細胞是中樞神經系統中固有的免疫細胞，它們負責清除代謝廢物、病原體以及受損的神經元，維持大腦的正常環境。然而，在神經退行性疾病中，小膠質細胞會被異常激活，釋放大量炎癥因子并加劇神經元損傷。

研究人員對300多份大腦前額葉皮層樣本進行了深度分析，這些樣本來自190名阿爾茨海默病患者和121名同齡健康個體。他們特別關注了149個已知的癌癥驅動基因。

結果顯示，阿爾茨海默病患者大腦中這些癌癥相關基因的體細胞突變顯著多于健康對照組。體細胞突變是指出生后細胞在分裂過程中隨機獲得的基因變化，并非遺傳自父母。研究找到的這些突變基因中，許多與血液系統癌前病變的有緊密聯系。

圖片來源：123RF

研究進一步發現，這些突變并非均勻分布在大腦所有細胞中，而是高度集中在小膠質細胞中。在他們意料之外的是，相同的突變在患者血液中同樣存在，這提示攜帶該突變的免疫細胞穿越了血腦屏障進入大腦，最終分化成為具有小膠質細胞特征的免疫細胞。

作者認為，隨著年齡增長或阿爾茨海默病進展，血腦屏障的致密性會逐漸下降，為這些攜帶突變的免疫細胞進入大腦提供了可乘之機。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

為了探究這些突變的功能后果，研究團隊在誘導多能干細胞（iPSC）引入了部分發現的突變基因，隨后他們誘導細胞轉化成了小膠質細胞樣細胞。分析顯示，這些突變足以驅動小膠質細胞進入促炎狀態，與阿爾茨海默病患者大腦中觀察到的病理特征高度一致。

這些癌細胞相關突變讓小膠質細胞失去了原本的免疫功能，它們不僅不能保護神經元，反而通過釋放炎癥因子、異常增殖等方式，加速神經元的死亡和認知功能的衰退。

這項研究首次將癌癥突變與阿爾茨海默病聯系起來，揭示了一個獨立于淀粉樣蛋白和tau蛋白的全新致病機制。更重要的是，其中一些突變基因，如PI3K-AKT通路相關基因已有靶向藥物用于癌癥治療，這也為在阿爾茨海默病療法中實現“老藥新用”提供了可能性。

研究人員還指出，未來可以開發基于血液樣本的篩查方法，通過檢測個體免疫細胞是否攜帶這些癌突變，來判斷他們患阿爾茨海默病的風險。

參考資料：

[1] Somatic cancer variants enriched in Alzheimer's disease microglia-like cells drive inflammatory and proliferative states, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.040.

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