揭秘ADC療效背后的“隱形開關”：張力團隊解讀肺癌ADC精準分層新思路

抗體藥物偶聯物（ADC）正在迅速改變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療格局。然而，在臨床實踐中，如何精準篩選最可能從抗體藥物偶聯物治療中獲益的患者，仍是亟待解決的關鍵問題。傳統生物標志物研究多聚焦于靶蛋白的總體表達水平，但抗體藥物偶聯物的復雜藥理過程提示，藥物應答與耐藥可能由多個環節共同決定，而不僅僅依賴于靶點數量。

近日，中山大學腫瘤防治中心張力教授團隊在 Cancer Cell 發表題為“ICARUS-LUNG01研究對內吞、耐藥與應答機制的啟示”的Preview文章（點擊文末閱讀原文查看）。該文圍繞同期發表的 ICARUS-LUNG01 II期研究展開前瞻性解讀，聚焦 TROP2 靶向抗體偶聯藥物（ADC）datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在晚期非小細胞肺癌中的療效異質性、潛在耐藥機制及生物標志物探索，從內吞效率、DNA 損傷修復能力及免疫微環境變化三個層面，對抗體藥物偶聯物療效差異的潛在機制進行了系統評述。

原始研究提供了哪些關鍵線索？

ICARUS-LUNG01 是一項前瞻性、單臂II期研究，由法國古斯塔夫·魯西癌癥中心團隊完成。研究共納入100例既往接受過治療的晚期非小細胞肺癌 患者，系統評估了 Dato-DXd 的療效、安全性及其潛在生物學機制。研究結果顯示，Dato-DXd 在該人群中具有明確臨床活性，整體客觀緩解率（ORR）為26.0%，中位無進展生存期（PFS）為3.6個月，中位總生存期（OS）為11.9個月；其中，非鱗非小細胞肺癌患者獲益更為顯著，客觀緩解率 達30.5%，中位無進展生存期為4.8個月。更重要的是，研究通過數字病理、轉錄組、質譜流式及體外功能實驗進一步提示，TROP2 亞細胞分布、DNA 損傷修復能力以及免疫微環境動態變化，均可能參與決定 Dato-DXd 的治療反應。

真正推動的是ADC生物標志物研究范式的轉變

張力教授團隊指出，ICARUS-LUNG01 的重要價值，不僅在于報告了積極的療效和安全性數據，更在于推動抗體藥物偶聯物生物標志物研究從靜態“表達量”邁向動態“功能態”。抗體藥物偶聯物的療效依賴于“結合—內化—轉運—裂解—釋放”這一完整過程。因此，對于 TROP2 靶向抗體藥物偶聯物而言，藥物能否真正進入細胞，并在細胞內完成有效遞送，可能比單純靶點表達水平更具臨床意義。

圖1. 機制示意圖。左圖顯示，TROP2 胞質分布較均一的腫瘤更有利于藥物內吞及載荷釋放；右圖顯示，非應答患者中 DNA 損傷修復通路激活增強、SLFN11 表達降低，并伴隨 CD8? T細胞浸潤減少，可能共同導致 Dato-DXd 治療敏感性下降。

從“靶點表達”到“功能可及性”

文章強調，ICARUS-LUNG01 的重要啟示之一，在于將 TROP2 從單純的“表達性標志物”推進為更具藥理學意義的“功能性標志物”。研究顯示，傳統 TROP2 H-score 與療效并未呈現穩定關聯；而更均一的胞質分布則與更好的治療反應和更長的 無進展生存期相關。進一步的體外實驗也提示，TROP2 更易內化的細胞，對 Dato-DXd 更敏感。基于此，中腫團隊指出，抗體藥物偶聯物的患者篩選不應只看“有沒有靶點”，更要看“靶點是否具有功能可及性”，這也提示抗體藥物偶聯物分層策略有望從“表達分層”進一步走向“功能分層”。

DNA損傷修復可能影響載荷敏感性

文章還指出，Dato-DXd 的載荷屬于拓撲異構酶I抑制劑，其療效不僅取決于藥物能否有效內吞，也與腫瘤細胞對 DNA 損傷的修復能力密切相關。ICARUS-LUNG01 研究顯示，非應答患者更易出現 DNA 修復相關通路激活，而 SLFN11 在應答患者中表達更高。上述結果提示，DNA 損傷修復能力可能是影響 Dato-DXd 敏感性的重要因素之一，SLFN11 也有望成為值得進一步驗證的潛在標志物。

免疫微環境變化提示繼發性重塑

在免疫微環境方面，原始研究觀察到，應答患者在治療過程中出現更明顯的免疫相關通路激活，并伴隨更高水平的 CD8? T細胞浸潤。中腫團隊認為，這種變化更可能反映了有效腫瘤殺傷后的繼發性免疫重塑，也提示抗體藥物偶聯物的作用機制可能不僅限于直接細胞毒效應。這一認識也為抗體藥物偶聯物與免疫治療聯合策略的優化提供了理論依據。

綜上，該文不僅系統梳理了 ICARUS-LUNG01 所揭示的 Dato-DXd 療效差異機制，也進一步提出了肺癌抗體藥物偶聯物精準分層的新思路。文章強調，TROP2 靶向抗體藥物偶聯物的臨床獲益并非僅取決于靶點表達水平，而與功能可及性、載荷敏感性及免疫微環境變化密切相關，為后續生物標志物研究和臨床優化提供了新的研究視角。

中山大學腫瘤防治中心張力教授為該論文通訊作者，孫海雙醫師為第一作者。

作者簡介

通訊作者：張力

中山大學腫瘤防治中心內科主任導師、博士生導師、二級教授、肺癌首席專家，國家杰出醫師，國家重點研發計劃“肺癌精準醫學研究”項目首席科學家，國家衛健委能力建設與繼續教育中心腫瘤專家委員會肺癌組組長。中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事、CSCO免疫治療專家委員會主任委員、CSCO非小細胞肺癌專家委員會、腫瘤支持與康復治療專家委員會副主任委員、中國抗癌協會（CACA）理事、CACA腫瘤藥物臨床研究專業委員會主任委員、CACA小細胞肺癌專業委員會副主任委員。廣東省特支計劃杰出人才（南粵百杰）、廣東省醫學領軍人才、廣東省醫學會《臨床研究學分會》主任委員、廣東省臨床醫學會《精準醫學分會》主任委員。以第一或通訊作者在NEJM、Lancet 、JAMA、BMJ、Nature Reviews Clinical Oncology、Nature Medicine、Lancet Oncology、Lancet Respiratory Medicine、JCO、Annals of Oncology、Cancer Cell、JAMA Oncology等發表論著300余篇。

來源：中山大學腫瘤防治中心訂閱號

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