《Cell》重磅：武漢云克隆助力，TDI01靶向ROCK2攻克肝纖維化難題

2026年4月，國(guó)際頂級(jí)期刊《Cell》上在線發(fā)表了一項(xiàng)研究——Selective targeting of endothelial and perivascular angiocrine ROCK2 treats liver fibrosis，首次揭示肝內(nèi)皮細(xì)胞與血管周?chē)涡菭罴?xì)胞中ROCK2選擇性上調(diào)是驅(qū)動(dòng)肝纖維化進(jìn)展的核心機(jī)制，并成功研發(fā)出高選擇性ROCK2抑制劑TDI01。初步臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，該藥物可顯著逆轉(zhuǎn)肝纖維化、改善肝功能，為長(zhǎng)期缺乏有效靶向療法的肝纖維化領(lǐng)域帶來(lái)全新解決方案。

肝纖維化臨床需求迫切，靶向治療長(zhǎng)期空白

肝纖維化是代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）等慢性肝病的關(guān)鍵病理過(guò)程，其核心機(jī)制是肝星狀細(xì)胞（HSCs）異?；罨只癁榧〕衫w維細(xì)胞，過(guò)量分泌膠原蛋白導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)紊亂。該疾病可逐步進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌，然而目前臨床治療手段有限，缺乏機(jī)制明確的靶向療法，存在巨大的未被滿(mǎn)足的臨床需求。

核心機(jī)制突破：ROCK2 成為肝纖維化精準(zhǔn)治療靶點(diǎn)

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)RNA測(cè)序（RNA-seq）和單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）分析發(fā)現(xiàn)，Rho相關(guān)卷曲螺旋激酶2（ROCK2）在人纖維化肝臟的內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）與血管周?chē)涡菭罴?xì)胞（HSCs）中特異性高表達(dá)，且蛋白水平隨纖維化分期（F0-F4）逐級(jí)升高；其同源異構(gòu)體ROCK1則無(wú)顯著差異表達(dá)，廣泛分布于各類(lèi)細(xì)胞。這一結(jié)果明確ROCK2可作為肝纖維化精準(zhǔn)治療的潛在靶點(diǎn)。接著，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步采用ROCK2敲除小鼠（ROCK2△EC/△EC），在四氯化碳（CCl4）誘導(dǎo)肝纖維化模型和MASH模型中驗(yàn)證，與對(duì)照小鼠相比，肝纖維化程度、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平顯著降低，證實(shí)內(nèi)皮細(xì)胞ROCK2是驅(qū)動(dòng)纖維化的關(guān)鍵因子。

圖1.人纖維化肝血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管周?chē)煅杉?xì)胞中ROCK2的上調(diào)

重磅新藥誕生：TDI01 實(shí)現(xiàn)肝纖維化安全有效逆轉(zhuǎn)

基于ROCK2晶體結(jié)構(gòu)，研究設(shè)計(jì)并合成686個(gè)化合物，經(jīng)ROCK2選擇性抑制活性篩選、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）分析以及毒理學(xué)測(cè)試，最終篩選出TDI01作為核心候選藥物。冷凍電鏡結(jié)構(gòu)顯示，TDI01結(jié)合于ROCK2的疏水口袋（與ATP結(jié)合口袋部分重疊），誘導(dǎo)ROCK2形成“DFG-out”失活構(gòu)象，L210殘基是實(shí)現(xiàn)高選擇性結(jié)合的關(guān)鍵位點(diǎn)。

圖2. 最佳藥代動(dòng)力學(xué)和安全性的ROCK2選擇性抑制劑TDI01的鑒定

臨床前研究顯示，在小鼠、小型豬等多種肝纖維化模型中，口服TDI01可有效降低肝硬度、減少膠原沉積、逆轉(zhuǎn)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（LSEC）毛細(xì)血管化，同時(shí)緩解炎癥與脂肪變性，全面恢復(fù)肝臟結(jié)構(gòu)與功能。

圖3.TDI01在重現(xiàn)人類(lèi)病理的迷你豬MASH模型中減輕纖維化

初步臨床研究結(jié)果令人振奮：62名健康志愿者服用TDI01后無(wú)嚴(yán)重不良事件，藥代動(dòng)力學(xué)特性?xún)?yōu)異，安全性良好；6例肝纖維化患者接受200mg每日1次、連續(xù)24周治療后，5例患者肝硬度持續(xù)下降，纖維化核心指標(biāo)顯著改善，肝功能趨于正常，肝活檢可見(jiàn)膠原沉積減少，即使F4期肝硬化患者也出現(xiàn)組織學(xué)緩解，且藥物僅特異性抑制ROCK2，不影響ROCK1活性，展現(xiàn)出優(yōu)異的靶向選擇性。

云克隆硬核助力，頂刊研究關(guān)鍵數(shù)據(jù)精準(zhǔn)支撐

值得關(guān)注的是，此項(xiàng)《Cell》高分研究中，云克?。–loud-Clone）MCP1/CCL2 ELISA試劑盒為機(jī)制驗(yàn)證與療效評(píng)估提供關(guān)鍵數(shù)據(jù)支撐，精準(zhǔn)檢測(cè)趨化因子CCL2水平，直觀證實(shí)半乳糖凝集素-3的促炎促纖維化作用，以及TDI01的抗纖維化效果。

云克?。–loud-Clone）擁有SPF級(jí)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心與自主研發(fā)資源庫(kù)，構(gòu)建了覆蓋人、大小鼠等多物種的科研工具體系，產(chǎn)品涵蓋蛋白、抗體、ELISA試劑盒、原代細(xì)胞、動(dòng)物模型等全鏈條解決方案。云克隆（Cloud-Clone）已通過(guò)ISO9001、ISO13485、ISO4001三重質(zhì)量體系認(rèn)證，全流程自研自產(chǎn)保障產(chǎn)品穩(wěn)定性與一致性。截至2025年底，依托云克?。–loud-Clone）產(chǎn)品發(fā)表的SCI論文超42000篇，其中數(shù)百項(xiàng)成果登上《Nature》《Science》《Cell》等國(guó)際頂刊，成為全球科研工作者值得信賴(lài)的合作伙伴。

此次ROCK2靶向治療肝纖維化的重大突破，不僅填補(bǔ)領(lǐng)域治療空白，更為慢性肝病逆轉(zhuǎn)帶來(lái)新曙光，也再次印證云克?。–loud-Clone）科研工具在頂尖生命科學(xué)研究中的核心價(jià)值。

文章鏈接：

Hu Y, Yang B,Ding BS. Selective targeting of endothelial and perivascular angiocrine ROCK2 treats liver fibrosis. Cell. 2026 Mar 6:S0092-8674(26)00166-2. doi: 10.1016/j.cell.2026.02.001. Epub ahead of print. PMID: 41794026.