Mov?Disord｜魏翠潔/鄧健文/姜玉武團隊發現GIPC1基因重復擴增導致兒童遺傳性共濟失調的遺傳機制

遺傳性共濟失調（ Hereditary ataxias ）是一類以小腦性共濟失調為主要臨床表現的遺傳性神經系統疾病。與成人患者相比，兒童遺傳性共濟失調臨床表型異質性更高、遺傳病因更加復雜，且多數患兒缺乏明確家族史，使得遺傳學診斷尤為困難。目前仍有約 2 5%~54% 的患兒未能獲得明確的基因診斷。

近日 ， 北京大學第一醫院兒童醫學中心姜玉武教授和魏翠潔副教授 團隊 ， 與 成人神經內科鄧健文研究員團隊 合作 ， 在Movement Disorders發表 了 題為CGGrepeat expansion in GIPC1 is associated with childhood-onset hereditary ataxia的研究論文 。研究團隊通過長讀長測序技術，在中國兒童遺傳性共濟失調患者中發現GIPC1基因CGG重復擴增與疾病相關，從而鑒定出新的遺傳性共濟失調致病基因。

本研究中，作者對隊列中 尚 未 獲得遺傳學診斷 的 兩例遺傳性共濟失調 患兒進行 分析 。兩例患兒均表現為兒童期起病的進行性共濟失調，伴周圍神經受累和輕度認知功能障礙，但均 未見明顯 肌病表型。長讀長測序 發現 ， 兩例患兒均攜帶致病性 GIPC 1 基因 CGG 重復擴增（重復次數 > 100 次），并通過 RP-PCR 方法 對 該變異 進行了驗證 ，且未發現任何其他已知的遺傳性共濟失調致病基因變異，支持 GIPC 1 基因 CGG 重復擴增為引起兒童遺傳性共濟失調的病因 。甲基化分析提示， 2 例患兒的 CGG 重復序列 鄰近區域 甲基化水平與對照相似 ； 而 患兒 1 的無癥狀 父親 攜帶 極度擴增的 CGG 重復序列 （平均約 6 20 次），其重復序列 鄰近區域 甲基化水平顯著升高， 提示其可能通過表觀遺傳機制 沉默毒性基因表達，從而未 出現臨床表型 。

GIPC 1 基因 CGG 重復擴增 此前被 認為 主要 與 眼咽遠端肌病 相關【1, 2】。 鄧健文研究員團隊 近期 在 N ature Genetics【3】發表的研究 證實 ， GIPC 1 基因 CGG 重復擴增 可 產生 多聚甘氨酸（ polyG ） 毒性蛋白 ； 在小鼠模型中 ， 過表達 uGIPC 1- polyG 可 導致 進行性運動 功能減退 和顯著的浦肯野細胞丟失。 N ature Genetics【4】此前 報道 ZFHX 3 基因 GGC 重復擴增可 致 脊髓小腦共濟失調 4 型， 這是 首個 發現 的 polyG 相關遺傳性共濟失調。 在此基礎上， 本研究進一步提供了 GIPC 1 基因 CGG 重復擴增 可導致 遺傳性共濟失調的 臨床 證據 ， 不僅 支持 polyG 相關機制在 遺傳性共濟失調 中的致病作用 ， 也 拓展 了 GIPC 1 相關疾病 的 表型 譜 。本研究 提示 ， 對于 經 二代測序 仍 未 獲得 明確 診斷 的兒童遺傳性共濟失調 患者 ， 應 進一步 考慮 進行 GIPC 1 基因 重復擴增 檢測。

北京大學第一醫院兒童神經內科姜玉武教授 、魏翠潔副教授 及成人神經內科鄧健文研究 員為該論文的共同通訊作者。北京大學第一醫院兒童神經內科研究生吳瑩及季濤云主任醫師為共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/mds.70305

制版人：十一

參考文獻

1. Deng J, Yu J, Li P, et al. Expansion of GGC Repeat in GIPC1 Is Associated with Oculopharyngodistal Myopathy.Am J Hum Genet2020;106(6):793-804.

2. Xi J, Wang X, Yue D, et al. 5' UTR CGG repeat expansion in GIPC1 is associated with oculopharyngodistal myopathy.Brain2021;144(2):601-614.

3. Boivin M, Yu J, Eura N, et al. GGC repeat expansions within new open reading frames are translated into toxic polyglycine proteins in oculopharyngodistal myopathy.Nat Genet2026.

4. Figueroa KP, Gross C, Buena-Atienza E, et al. A GGC-repeat expansion in ZFHX3 encoding polyglycine causes spinocerebellar ataxia type 4 and impairs autophagy.Nat Genet2024;56(6):1080-1089.

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