超25億美元涌入，KRAS賽道又火了

本周，此前被傳收購的Revolution Medicines（以下簡稱“Revolution”)，再次在全球生物醫(yī)藥行業(yè)投下一枚“深水炸彈”——

4月13日，Revolutio公布其RAS (ON)多選擇性抑制劑Daraxonrasib全球3期臨床數(shù)據(jù)，該藥單藥治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC），患者的中位總生存期（OS）達(dá)13.2個月，較化療組延長了近一倍，死亡風(fēng)險降低約60%。

這一結(jié)果公布后，Revolution股價早盤飆升超40%。同在KRAS賽道的阿諾醫(yī)藥、加科思、勁方醫(yī)藥等，4月14日盤中也迎來一波大漲，漲幅在12%~22%不等。

熱錢隨即涌入：4月15日，Revolution宣布完成20億美元募資，較此前宣布的10億美元規(guī)模翻倍。4月16日，阿諾醫(yī)藥也隨即宣布完成一項總額1.5億美元的PIPE融資。

KRAS賽道的價值已得到驗證。Evaluate Pharma預(yù)測Daraxonrasib的銷售峰值有望達(dá)到120億美元。市場更直接buy in，醫(yī)藥魔方統(tǒng)計，2026年截至目前，算上Revolution和阿諾醫(yī)藥最新完成的再融資，KRAS賽道公司已在一二級市場融資超25億美元。

可以想見，在技術(shù)創(chuàng)新、臨床進(jìn)展與資金支持的共振下，KRAS賽道將迎來自己的黃金時代。

Daraxonrasib，何以掀起“革命”？

理解Daraxonrasib的亮眼療效從何而來，要先從RAS蛋白的致癌機制說起。

RAS蛋白是小GTP酶家族的核心成員，突變會導(dǎo)致其喪失GTP水解能力，并加速GDP-GTP的核苷酸交換，導(dǎo)致RAS從無活性的GDP結(jié)合態(tài)（RAS(OFF)狀態(tài)）向活化的GTP結(jié)合態(tài)（RAS(ON)狀態(tài)）轉(zhuǎn)變。而RAS(ON)活化構(gòu)象會激活下游效應(yīng)蛋白及相應(yīng)信號通路，最終引發(fā)細(xì)胞異常增殖并驅(qū)動腫瘤產(chǎn)生。

可見，RAS(ON)是RAS驅(qū)動腫瘤發(fā)生和維持的必需條件。然而，由于缺乏可結(jié)合的穩(wěn)定口袋，RAS(ON)成藥難度極大。

目前全球已獲批上市的KRAS抑制劑都是KRAS G12C共價不可逆抑制劑，專門靶向并鎖定處于KRAS(OFF)狀態(tài)的KRAS G12C蛋白，雖然能夠暫時阻斷RAS信號，但大多數(shù)KRAS突變體仍在活躍態(tài)與非活躍態(tài)之間循環(huán)，導(dǎo)致耐藥。

而Daraxonrasib的突破性就在于，通過分子膠機制創(chuàng)新靶向RAS(ON)，由此解決RAS驅(qū)動腫瘤的三大治療難題——強效抑制、廣譜活性和耐藥。

Daraxonrasib的藥物發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)優(yōu)化及靶點結(jié)合模式

具體來看，Daraxonrasib產(chǎn)自Revolution的三元復(fù)合物抑制劑平臺。這一平臺以親環(huán)素A（CypA）為分子伴侶，Daraxonrasib與CypA協(xié)同，在RAS(ON)表面形成高親和力的三元復(fù)合物，空間阻斷RAS與下游效應(yīng)蛋白結(jié)合，達(dá)到抑制腫瘤的效果。

而且，Daraxonrasib通過CypA作用于RAS蛋白效應(yīng)器結(jié)合環(huán)（Switch-I）。這一區(qū)域在所有RAS亞型中均高度保守，且是RAS與下游效應(yīng)蛋白的唯一結(jié)合位點，不受突變位點差異、Switch-II口袋突變等耐藥機制影響。這意味著Daraxonrasib具有泛RAS廣譜活性，且可克服第一代KRAS G12C抑制劑的耐藥問題。

此外，Daraxonrasib作為非共價抑制劑，脫靶共價修飾引發(fā)的靶外毒性或超敏反應(yīng)風(fēng)險更低，安全性更優(yōu)。

研究結(jié)果也證實了Daraxonrasib的療效：在經(jīng)治轉(zhuǎn)移性PDAC患者中，Daraxonrasib相較于標(biāo)準(zhǔn)化療在PFS和OS方面均實現(xiàn)具有統(tǒng)計學(xué)顯著性及臨床意義的改善；在全意向治療（IIT）人群中，Daraxonrasib 組中位OS為13.2個月，化療組中位OS為6.7個月，HR = 0.40（p < 0.0001）。

同時，Daraxonrasib組總體耐受性良好，安全性可控，未出現(xiàn)新的安全性信號。Revolution將在2026年ASCO年會公布詳細(xì)數(shù)據(jù)。

Daraxonrasib在經(jīng)治PDAC中實現(xiàn)突破，不僅有望改變胰腺癌的臨床實踐，也標(biāo)志著RAS驅(qū)動腫瘤精準(zhǔn)治療的關(guān)鍵里程碑——胰腺癌是所有主要癌種中RAS依賴程度最高的癌種，以KRAS G12D為主要亞型，第一代KRAS G12C抑制劑的適用人群有限。Daraxonrasib則證實泛RAS(ON)抑制劑在多個KRAS驅(qū)動癌癥上具有廣譜治療潛力。

基于此，Revolution計劃讓Daraxonrasib繼續(xù)深入PDAC和NSCLC領(lǐng)域，由后線治療向一線治療突破。Revolution計劃在2026年啟動更多全球3期臨床試驗，包括Daraxonrasib單藥及聯(lián)合吉西他濱+白蛋白紫杉醇（GnP）對比GnP單藥一線治療轉(zhuǎn)移性PDAC，以及Daraxonrasib 聯(lián)合帕博利珠單抗及化療一線治療RAS突變轉(zhuǎn)移性NSCLC等。

而對于這個在RAS驅(qū)動腫瘤“攻城略地”的新藥，Evaluate Pharma已預(yù)測其銷售峰值有望達(dá)到120億美元。

超25億美元涌入，KRAS正當(dāng)時

Daraxonrasib的成功，也呼應(yīng)著當(dāng)前KRAS賽道的發(fā)展趨勢：在第一代KRAS G12C抑制劑解決成藥問題后，目前的主題，一是解決耐藥問題，二是追求對多種突變型及野生型RAS突變的廣譜活性，以覆蓋更廣大的RAS驅(qū)動腫瘤患者。

近兩年，這些趨勢在作為“全球癌癥治療風(fēng)向標(biāo)”的AACR大會上，體現(xiàn)得淋漓盡致。

2025年AACR大會上，多個KRAS G12D抑制劑首次公布臨床前或臨床1期數(shù)據(jù)，因其在治療胰腺癌上的潛力獲得關(guān)注。而到2026年AACR，多個更具新意的KRAS藥物開始嶄露頭角。

如德昇濟醫(yī)藥的新一代KRAS G12C抑制劑Elisrasib(D3S-001)，有兩項1/2期研究結(jié)果入選重磅口頭報告，分別為評估單藥治療晚期非小細(xì)胞肺癌，以及評估單藥或聯(lián)合西妥昔單抗治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和胰腺導(dǎo)管癌。

據(jù)悉，相較于第一代KRAS G12C抑制劑，D3S-001的特點是能夠更迅速、更完全地結(jié)合KRAS G12C靶點，克服由核苷酸循環(huán)和受體酪氨酸激酶（RTK）激活所導(dǎo)致的耐藥機制。

與此同時，今年AACR中，泛KRAS分子膠/抑制劑成為KRAS賽道最火熱的方向，多家中國藥企均有相關(guān)研究入選。

恒瑞醫(yī)藥的臨床前RAS(ON)抑制劑SHR-RAS001、貝達(dá)藥業(yè)的臨床前泛KRAS蛋白降解劑BPI-585771，入選最新突破性研究（Late-Breaking Research）壁報展示。此外，榮昌生物和貝達(dá)藥業(yè)泛RAS(ON)分子膠、英矽智能和和譽醫(yī)藥的泛KRAS抑制劑也都入選壁報展示。

這也契合市場的風(fēng)向：Biotech們正在從多個創(chuàng)新角度攻入KRAS賽道，而那些最具差異化競爭力的公司，正在獲得加注。

海外市場，上市公司Erasca被視為Revolution的潛在競爭對手，因為核心管線ERAS-0015備受期待，它在今年1月超額募集了2.25億美元。

ERAS-0015是Erasca從中國Biotech嘉越醫(yī)藥引進(jìn)的泛RAS(ON)抑制劑，其與Daraxonrasib作用機制一致，而對CypA的親和力更強、半衰期和腫瘤駐留時間更長，臨床數(shù)據(jù)顯示其在Daraxonrasib初期數(shù)據(jù)劑量的十分之一處便出現(xiàn)首批臨床反應(yīng)，具備“同類最佳（BIC）”潛力。

此外，Ten63 Therapeutics和PAQ Therapeutics也都在今年完成新一輪融資，二者都開發(fā)KRAS G12D靶向藥，不過風(fēng)格完全不同。

Ten63 Therapeutics是一家AI制藥公司，利用量子化學(xué)模型攻克以往不可成藥的靶點，其中就包括KRAS。PAQ Therapeutics則聚焦KRAS驅(qū)動癌癥，開發(fā)靶向蛋白降解療法，今年1月完成7,700萬美元B輪融資，將推進(jìn)KRAS G12D降解劑（PT0253）和泛KRAS降解劑（PT0511）的臨床開發(fā)。

在國內(nèi)市場，今年，勤浩醫(yī)藥、思璞銳、新景智源三家Biotech均完成億元級融資，從中可見不同方向上治療RAS驅(qū)動癌癥的進(jìn)展。

勤浩醫(yī)藥專注于抗腫瘤小分子靶向藥，深耕RAS信號通路與合成致死領(lǐng)域，今年完成了超3億元的Crossover輪融資。在RAS信號通路方向，勤浩醫(yī)藥具有兩個差異化的管線——SHP2抑制劑GH21以及ERK1/2抑制劑GH55，臨床進(jìn)展最快的為GH21聯(lián)合KRAS G12C抑制劑治療此類突變的實體瘤，以及與EGFR抑制劑聯(lián)合治療第三代EGFRi耐藥非小細(xì)胞肺癌。

思璞銳同樣聚焦小分子腫瘤藥，今年完成了超3,500萬美元的Pre-A輪融資，部分資金將用于推進(jìn)新一代分子膠型RAS抑制劑的IND開發(fā)，探索RAS突變難治性腫瘤（結(jié)直腸癌、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌等）的臨床潛力。

新景智源則是一家TCR-T細(xì)胞療法公司，今年完成了超2億元的B輪融資，將繼續(xù)推進(jìn)其核心管線，其中就包括靶向KRAS G12V突變的TCR-T細(xì)胞治療候選藥物NW-301V。

值得一提的是，NW-301V的初步臨床研究結(jié)果已于2025 ESMO年會上公布，這是全球范圍內(nèi)首次系統(tǒng)性披露針對該靶點的TCR-T藥物臨床數(shù)據(jù)。研究顯示安全性良好，在接受中、高劑量組治療的10例受試者中客觀緩解率（ORR）達(dá)50%，疾病控制率（DCR）達(dá)100%。

顯然，當(dāng)前的KRAS賽道，已走出了曾經(jīng)“不可成藥”的敘事。隨著越來越多不同視角的玩家進(jìn)入這一領(lǐng)域，KRAS賽道將在充分競爭中不斷迭代，真正打開臨床應(yīng)用與商業(yè)化空間。

參考資料：

Zonghui Ma, Mingxiang Zhou, Qiang Shen, Jia Zhou. RAS(ON) Therapies on the Horizon to Address KRAS Resistance: Highlight on a Phase III Clinical Candidate Daraxonrasib (RMC-6236). Journal of Medicinal Chemistry 2025 68 (12), 12287-12292. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c01441

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