柳葉刀綜述：一文盤(pán)點(diǎn)高血壓的新型治療藥物

本文整理自柳葉刀在2026年3月發(fā)表的一篇綜述，文章標(biāo)題為“New drug therapies for hypertension”。

近年，作用于傳統(tǒng)藥物靶點(diǎn)以外生理通路的新型降壓藥物正在涌現(xiàn)，包括新型小干擾RNA制劑，醛固酮合酶抑制劑、非甾體類(lèi)鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑等。

表.新型療法的潛在適應(yīng)癥和風(fēng)險(xiǎn)

RNA療法

小干擾RNA（siRNA）

Zilebesiran是首個(gè)三價(jià)N-乙酰半乳糖胺配體偶聯(lián)siRNA，靶向肝臟血管緊張素原的生成。此外，QCZ484等藥物也在研發(fā)中。

Zilebesiran通過(guò)皮下注射給藥，可被滯留于肝臟的晚期內(nèi)體（late endosomes）中緩慢釋放，從而持續(xù)抑制血管緊張素原的生成，單次給藥療效可維持至少6個(gè)月。與傳統(tǒng)口服血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）相比，這種方式有望實(shí)現(xiàn)對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)更徹底、更持久的抑制，相較于每日口服治療，可能有助于提高患者依從性。

基于2期試驗(yàn)結(jié)果，zilebesiran的一項(xiàng)3期試驗(yàn)正在計(jì)劃中。該試驗(yàn)擬納入約11000名未控制高血壓且心血管病風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，比較每6個(gè)月皮下注射300mg zilebesiran與安慰劑的差異。

RNA療法的臨床考量

能特異性靶向降解肝細(xì)胞內(nèi)血管緊張素原mRNA的siRNA，為高血壓管理提供了一種新方法，有望實(shí)現(xiàn)半年一次的給藥頻率。對(duì)于那些需要長(zhǎng)期穩(wěn)定控制血壓、但使用傳統(tǒng)藥物難以達(dá)標(biāo)的患者尤為適用。

然而，為了達(dá)到最佳的血壓控制效果，很多患者可能仍需配合額外的每日口服降壓藥。這是因?yàn)閱斡肸ilebesiran僅能在約50%的患者中實(shí)現(xiàn)24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓控制（若與吲達(dá)帕胺聯(lián)用，這一比例可升至約65%）。不過(guò)，即便是依從性較差的患者，單用Zilebesiran也能改善血壓控制。

Zilebesiran持久的作用時(shí)間以及長(zhǎng)達(dá)24周穩(wěn)定的24小時(shí)療效，使其可能適用于各類(lèi)高血壓患者。

長(zhǎng)效siRNA介導(dǎo)的腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制所面臨的一個(gè)獨(dú)特臨床挑戰(zhàn)是：在緊急情況下（例如休克或急性容量不足的患者），通常需要通過(guò)激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)來(lái)維持血壓和循環(huán)血量，但此時(shí)卻無(wú)法迅速逆轉(zhuǎn)siRNA的機(jī)制及其導(dǎo)致的腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制。在這些緊急情況下，應(yīng)對(duì)措施應(yīng)包括靜脈補(bǔ)液，并在必要時(shí)靜脈注射血管緊張素2或使用升壓藥。

此外，給未被發(fā)現(xiàn)的腎動(dòng)脈狹窄患者使用Zilebesiran可能會(huì)帶來(lái)急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)，這與ACE抑制劑和ARB類(lèi)藥物觀察到的風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)似，但由于該療法的長(zhǎng)效特性，這種損傷更難以逆轉(zhuǎn)，顯示出了針對(duì)此類(lèi)情況制定可靠逆轉(zhuǎn)策略的必要性。

孕期是另一個(gè)至關(guān)重要的問(wèn)題。懷孕期間血管緊張素原濃度會(huì)升高，以支持子宮胎盤(pán)的血流和母體血壓調(diào)節(jié)，理論上，靶向血管緊張素原的siRNA可能會(huì)導(dǎo)致母體低血壓和胎盤(pán)功能不全的風(fēng)險(xiǎn)。因此，建議育齡期女性在接受靶向血管緊張素原的siRNA治療時(shí)采取有效的避孕措施。

為了確保安全有效地使用靶向血管緊張素原的siRNA，需要仔細(xì)選擇患者，并關(guān)注基線及治療后的血清肌酐和鉀水平。其使用還需要對(duì)患者進(jìn)行教育，包括定期在家自測(cè)血壓、采取特定的預(yù)防措施（特別是在容量不足或懷孕的情況下），以及制定應(yīng)對(duì)急性情況的應(yīng)急預(yù)案。

如果正在進(jìn)行的2期和3期臨床試驗(yàn)（NCT06423352、NCT06905327、NCT06864104和NCT07181109）證實(shí)了Zilebesiran和其他此類(lèi)新療法長(zhǎng)期有效且安全，那么它們有望為高血壓提供一種持久、低頻的注射療法，可能重塑未來(lái)的治療格局。

醛固酮靶向治療

醛固酮合酶抑制劑（ASIs）

醛固酮逃逸（Aldosterone escape）是公認(rèn)的代償反應(yīng)，常見(jiàn)于長(zhǎng)期使用ACE抑制劑或ARB，以及使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRAs）治療。其部分原因是各類(lèi)藥物通過(guò)不同機(jī)制誘導(dǎo)了腎素的反向調(diào)節(jié)性升高，一定程度上抵消了藥物的有益作用。

抑制腎上腺皮質(zhì)中的醛固酮合酶可以通過(guò)減弱醛固酮的基因組和非基因組作用，規(guī)避醛固酮逃逸現(xiàn)象并增強(qiáng)療效。開(kāi)發(fā)醛固酮合酶抑制劑（ASIs）的藥理學(xué)挑戰(zhàn)在于克服醛固酮合酶（CYP11B2）與皮質(zhì)醇合酶（CYP11B1）之間高度同源性（>93%），實(shí)現(xiàn)對(duì)前者的選擇性抑制而不影響后者。

第二代ASIs主要代表藥物包括baxdrostat、lorundrostat、defaxadrostat和vicadrostat。這些藥物已完成2期和3期臨床試驗(yàn)。另一種化合物L(fēng)Y3045697多次給藥后失效，研發(fā)已經(jīng)終止。

Baxdrostat和lorundrostat對(duì)CYP11B2和CYP11B1的選擇性比值分別為100和374，已在多項(xiàng)安慰劑對(duì)照2期和3期試驗(yàn)中評(píng)估了對(duì)未控制和難治性高血壓的療效，試驗(yàn)涵蓋較大劑量范圍。在經(jīng)≥2種降壓藥治療的患者中，這兩種藥物在6、8或12周時(shí)的安慰劑校正降壓效果總體一致且具有臨床意義（baxdrostat的HALO試驗(yàn)除外）。且兩種藥物均呈劑量依賴性降低血清醛固酮濃度并升高血漿腎素活性，但未降低基礎(chǔ)血清皮質(zhì)醇水平。在BaxHTN試驗(yàn)中，baxdrostat組在為期8周的隨機(jī)撤藥期間收縮壓持續(xù)下降（安慰劑組略有上升），提示其作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、消退緩慢，且停藥后無(wú)反跳效應(yīng)。

Dexfadrostat磷酸鹽的CYP11B2和CYP11B1選擇性比值為9。在一項(xiàng)針對(duì)原發(fā)性醛固酮增多癥患者的小型概念驗(yàn)證研究中，該藥有效降低醛固酮/腎素比值、醛固酮水平以及動(dòng)態(tài)和診室收縮壓。

Vicadrostat（BI 690517）的CYP11B2和CYP11B1選擇性比值為250。一項(xiàng)2期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，在患有慢性腎臟病、伴或不伴2型糖尿病、且穩(wěn)定接受ARB或ACE抑制劑治療的患者中，評(píng)估了多劑量口服vicadrostat單藥或與SGLT2抑制劑恩格列凈聯(lián)用的療效與安全性。結(jié)果顯示，vicadrostat單藥在14周時(shí)呈劑量依賴性地降低了UACR和收縮壓，與恩格列凈聯(lián)用時(shí)效果更為顯著。與單藥相比，聯(lián)合用藥時(shí)血清鉀濃度的升幅略高。

非甾體類(lèi)MRAs

MRAs主要分為兩類(lèi)：甾體類(lèi)MRAs（如螺內(nèi)酯和依普利酮）和非甾體類(lèi)MRAs（如非奈利酮和esaxerenone）。二者具有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，非甾體類(lèi)藥物表現(xiàn)出更高的受體選擇性和更完全的拮抗作用。

Esaxerenone在未治療的高血壓、原發(fā)性醛固酮增多癥和慢性腎臟病患者中均顯示出有效的降壓作用，但目前僅在日本上市。

非奈利酮主要在慢性腎臟病和心血管疾病中評(píng)估。在使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的慢性腎臟病或心衰患者中，每日10-20mg非奈利酮產(chǎn)生的收縮壓降幅較小。與其他MRAs相比，非奈利酮的降壓幅度似乎弱于螺內(nèi)酯、與依普利酮相當(dāng)。非奈利酮目前并未獲批治療高血壓。

非奈利酮及其他甾體類(lèi)MRAs聯(lián)合SGLT2抑制劑的研究正在進(jìn)行，用以評(píng)估其對(duì)心血管和腎臟結(jié)局的長(zhǎng)期獲益。

使用ASIs和MRAs的臨床考量

由于ASIs和MRAs（包括甾體類(lèi)和非甾體類(lèi)）都能抑制醛固酮通路（作用于兩個(gè)不同的步驟），因此在使用它們時(shí)會(huì)出現(xiàn)類(lèi)似的安全性問(wèn)題。特別是高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)被低估，因?yàn)樵谄駷橹勾蠖鄶?shù)ASIs和MRAs試驗(yàn)中，血清鉀濃度較高和估算腎小球?yàn)V過(guò)率較低的患者被排除在外。在臨床實(shí)踐中，高鉀血癥的發(fā)生率可能會(huì)更高，具體取決于殘留的醛固酮生成量、基礎(chǔ)腎小球?yàn)V過(guò)率、合并癥以及伴隨用藥情況。

因此，當(dāng)ASIs上市后，有必要監(jiān)測(cè)血清鉀和肌酐，尤其是在開(kāi)始治療的頭2周內(nèi)，這與目前對(duì)MRAs的建議一致。值得注意的是，在慢性腎病患者中，聯(lián)合使用SGLT2抑制劑可能會(huì)部分降低高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)于ASI這一類(lèi)藥物，還有一個(gè)擔(dān)憂是皮質(zhì)醇減退癥和皮質(zhì)醇增多癥的潛在風(fēng)險(xiǎn)，前者源于對(duì)皮質(zhì)醇合成的直接抑制，后者則是由于前體代謝物分流轉(zhuǎn)向皮質(zhì)醇合成所致。不過(guò)，在臨床測(cè)試劑量下，這些高選擇性的ASIs尚未報(bào)告出現(xiàn)這些不良反應(yīng)。

內(nèi)皮素靶向治療

內(nèi)皮素-1（Endothelin-1）是參與高血壓和慢性腎臟病發(fā)病機(jī)制的最強(qiáng)效血管收縮劑之一。內(nèi)皮素-1通過(guò)廣泛分布于多個(gè)器官系統(tǒng)的兩種G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮作用，內(nèi)皮素A型受體（ETA）和內(nèi)皮素B型受體（ETB）。內(nèi)皮素受體拮抗劑可分為選擇性ETA拮抗劑，或同時(shí)拮抗ETA和ETB的雙重拮抗劑。

第一代雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，如波生坦和達(dá)盧生坦，在高血壓患者中顯示出顯著的降壓效果，但由于液體潴留、外周水腫和肝毒性等不良事件，研發(fā)已終止。

后來(lái)，另一種雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑阿普昔騰坦被開(kāi)發(fā)用于治療高血壓。阿普昔騰坦在一項(xiàng)針對(duì)難治性高血壓患者的大型3期研究中進(jìn)行了評(píng)估，在第4周時(shí)，與安慰劑相比，12.5mg和25mg劑量的阿普昔騰坦顯著降低了收縮壓，且25mg劑量的降壓效果持續(xù)至48 周。

內(nèi)皮素受體拮抗劑治療高血壓的臨床意義

阿普昔騰坦已在美國(guó)、歐洲和英國(guó)獲批，用于治療至少三種降壓藥物控制不佳的高血壓。對(duì)于不耐受MRAs或有MRAs禁忌的難治性高血壓患者，可以考慮使用這種療法。鑒于其致畸潛能，阿普昔騰坦在孕期禁用。有心衰病史的患者使用時(shí)需謹(jǐn)慎。

劑量相關(guān)的液體潴留（例如外周水腫、體重增加和心衰）仍然是限制內(nèi)皮素受體拮抗劑應(yīng)用的主要不良反應(yīng)，特別是在慢性腎病或既往有心血管疾病的患者中。液體潴留、外周水腫是阿普昔騰坦最常報(bào)告的不良事件。

液體潴留的潛在機(jī)制有多個(gè)方面，且尚未完全闡明，其管理策略包括聯(lián)合使用利尿劑或增加利尿劑劑量。對(duì)于慢性腎病患者，應(yīng)考慮使用阿普昔騰坦的最低有效劑量。將內(nèi)皮素受體拮抗劑與SGLT2 抑制劑聯(lián)用可能會(huì)帶來(lái)額外獲益，在減輕液體潴留的同時(shí)，可增強(qiáng)降低尿白蛋白和血壓的效果。

使用內(nèi)皮素受體拮抗劑時(shí)，也會(huì)引起估算腎小球?yàn)V過(guò)率輕度、可逆的下降。建議監(jiān)測(cè)貧血情況，因?yàn)檠t蛋白輕度降低也很常見(jiàn)。第一代藥物中顯著的肝毒性在新型內(nèi)皮素受體拮抗劑中并不常見(jiàn)，但仍建議監(jiān)測(cè)肝功能。

利鈉肽系統(tǒng)與環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）信號(hào)通路靶向治療

利鈉肽主要包括心房利鈉肽（ANP）和B型利鈉肽（BNP），二者主要通過(guò)結(jié)合利鈉肽受體1，激活cGMP信號(hào)通路，促進(jìn)尿鈉排泄、血管舒張，抑制腎素、醛固酮及交感神經(jīng)系統(tǒng)活性等生理作用。

由于中性內(nèi)肽酶等酶的快速降解和利鈉肽清除受體的清除，利鈉肽半衰期極短，只有數(shù)分鐘。針對(duì)這個(gè)挑戰(zhàn)，現(xiàn)已開(kāi)發(fā)了一些高血壓治療策略，主要包括抑制ANP和BNP的降解以增強(qiáng)天然利鈉肽系統(tǒng)的作用，或直接激活NPR1。

增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)：中性內(nèi)肽酶抑制劑

同時(shí)抑制ACE和中性內(nèi)肽酶的降壓潛力最初在藥物Omapatrilat中得到證實(shí)，但其研發(fā)因血管性水腫風(fēng)險(xiǎn)高于單獨(dú)ACE抑制而被終止。

隨后開(kāi)發(fā)的沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種口服復(fù)方制劑，結(jié)合了中性內(nèi)肽酶抑制劑沙庫(kù)巴曲和ARB纈沙坦。使用高于心衰治療的劑量（400mg/d），治療輕度至中度高血壓患者時(shí)，該藥的降壓效果優(yōu)于各單藥成分，優(yōu)于單獨(dú)使用奧美沙坦。但該藥的后續(xù)開(kāi)發(fā)和獲批主要集中在心衰領(lǐng)域。

近期系統(tǒng)綜述顯示，在難治性高血壓患者中，當(dāng)與噻嗪類(lèi)利尿劑和鈣通道阻滯劑聯(lián)用時(shí)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦（200mg/400mg）優(yōu)于傳統(tǒng)的ARB或ACE抑制劑。

目前，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在歐美尚未獲批高血壓治療。

直接激活利鈉肽系統(tǒng)

研究人員開(kāi)發(fā)了經(jīng)過(guò)修飾的ANP類(lèi)似物。一項(xiàng)概念驗(yàn)證研究證實(shí)，單次皮下注射可降低血壓并升高cGMP濃度，且未引發(fā)嚴(yán)重不良事件。但其血漿半衰期僅延長(zhǎng)至約1小時(shí)，降壓作用在24小時(shí)內(nèi)顯著減弱。但其作用持續(xù)時(shí)間較短，需要每天皮下注射，故而臨床應(yīng)用仍面臨挑戰(zhàn)。

參考文獻(xiàn)：Lancet. 2026 Mar 7;407(10532):1014-1028. doi: 10.1016/S0140-6736(25)02064-1.