Mol Ther：呂丹團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京胸科醫(yī)院、中科院計(jì)算技術(shù)研究所團(tuán)隊(duì)揭示肺鱗癌免疫治療耐受新機(jī)制

盡管以免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）為代表的免疫治療策略已在肺癌治療中展現(xiàn)出令人鼓舞的療效，但仍有相當(dāng)一部分患者難以從中獲益，其內(nèi)在機(jī)制尚未完全闡明。解析免疫治療耐藥的發(fā)生機(jī)制，并尋找能夠預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)志物，已成為當(dāng)前肺癌研究領(lǐng)域的重要科學(xué)問(wèn)題。

近日，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院呂丹研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京胸科醫(yī)院王敬慧主任團(tuán)隊(duì)、中國(guó)科學(xué)院計(jì)算技術(shù)研究所趙屹研究員團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際期刊Molecular Therapy在線發(fā)表題為 The Phosphatase DUSP2 Constrains Lymphoid Remodeling and Immunotherapy Response in Lung Squamous Carcinoma 的研究論文。該研究基于單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，系統(tǒng)解析了肺鱗癌患者在免疫治療前后腫瘤免疫微環(huán)境的動(dòng)態(tài)變化，揭示了 CD36?SPP1? 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）通過(guò)持續(xù)激活 I 型干擾素（IFN-I）信號(hào)，誘導(dǎo) T 細(xì)胞中 DUSP2-NFAT 調(diào)控軸異常激活，從而導(dǎo)致免疫治療耐藥 的關(guān)鍵機(jī)制。

呂丹研究員課題組長(zhǎng)期致力于免疫耐受與腫瘤免疫逃逸機(jī)制研究。此前，團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道 DUSP2 作為免疫負(fù)調(diào)控因子，可促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn) T 細(xì)胞耗竭，進(jìn)而推動(dòng)腫瘤免疫逃逸（Nature Immunology, 2020）；隨后又在甲狀腺乳頭狀癌（PTC）研究中發(fā)現(xiàn)，SPP1?CD36? 巨噬細(xì)胞在腫瘤組織中的富集與患者不良預(yù)后密切相關(guān)（Cancer Immunology Research, 2024）。在此基礎(chǔ)上，本研究進(jìn)一步聚焦肺鱗癌免疫治療耐藥問(wèn)題，對(duì)接受 ICB 治療的患者樣本開(kāi)展單細(xì)胞 RNA 測(cè)序，并結(jié)合臨床療效進(jìn)行分層分析。

研究發(fā)現(xiàn)，在治療應(yīng)答患者中，ICB 可促進(jìn) B 細(xì)胞與濾泡輔助性 T 細(xì)胞（Tfh） 的擴(kuò)增，并有利于三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（TLS） 的形成；而在無(wú)應(yīng)答患者中，則存在由 CD36?SPP1? TAMs 驅(qū)動(dòng)的持續(xù)性 IFN-I 信號(hào)。這種異常炎癥狀態(tài)破壞了局部淋巴組織化過(guò)程，抑制了有效抗腫瘤免疫反應(yīng)的建立。

進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，功能失調(diào)的 T 細(xì)胞中存在異常活化的 NFAT 信號(hào)，而 IFN-I 可誘導(dǎo) T 細(xì)胞中磷酸酶 DUSP2 的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn) NFAT 去磷酸化并發(fā)生核轉(zhuǎn)位。進(jìn)入細(xì)胞核的 NFAT 一方面上調(diào)多種抑制性受體，推動(dòng) T 細(xì)胞耗竭；另一方面拮抗 Bcl6 依賴的轉(zhuǎn)錄程序，阻礙 Tfh 細(xì)胞分化。而在 Dusp2 缺失條件下，CD8? T 細(xì)胞功能得到恢復(fù)，Tfh 與 B 細(xì)胞之間的相互作用增強(qiáng)，從而顯著提升了對(duì) ICB 治療的響應(yīng)。

綜上，該研究系統(tǒng)揭示了肺鱗癌免疫治療耐藥的關(guān)鍵免疫微環(huán)境特征，闡明了 CD36?SPP1?TAMs 通過(guò)「IFN-I-DUSP2-NFAT」信號(hào)軸限制 T 細(xì)胞功能并抑制 TLS 形成 的分子機(jī)制。該研究不僅為理解肺鱗癌免疫逃逸提供了新的理論視角，也為克服免疫治療耐藥、開(kāi)發(fā)新的聯(lián)合干預(yù)策略提供了潛在靶點(diǎn)。

本研究的共同第一作者為中國(guó)科學(xué)院計(jì)算技術(shù)研究所博士后張昕、北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院宗若彬；共同通訊作者為北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院呂丹研究員、北京胸科醫(yī)院王敬慧主任、中國(guó)科學(xué)院計(jì)算技術(shù)研究所趙屹研究員。

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1525001626002078?via%3Dihub

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