河北
編輯丨coisini
治療分子的探索，已從天然產物的經驗性發現，演進至理性、從頭分子設計的時代。生成式人工智能已成為一股變革性力量，將范式從枚舉庫的被動篩選，轉向化學空間的主動探索。
然而，一個根本性局限依然存在：當前大多數模型將化學空間視為一個固定的、從精選數據庫中隱式學習得到的分布。它們在一個由數據定義的流形內運作，未能顯式控制化學空間自身的結構組織。
基于此，來自浙江大學藥學院的侯廷軍和謝昌諭團隊等提出一個將空間定義與空間探索解耦的框架 ——SpaceGFN，從而將分子宇宙從靜態約束轉變為可控變量。研究團隊認為：分子設計的下一前沿在于將化學空間提升至一個可編程的計算對象。
通過將可編程的、由反應定義的化學空間與生成流網絡（GFlowNets）相結合，SpaceGFN 能夠構建并自適應地遍歷為特定治療假說量身定制的結構化宇宙。
論文地址：https://arxiv.org/abs/2603.00614
SpaceGFN
為應對藥物開發中苗頭化合物發現與先導化合物優化的差異化需求，該研究設計了 SpaceGFN 的兩種模式 —— 發現模式與編輯模式。
發現模式（Discovery mode）通過兩種不同策略展示了空間級編程的深遠影響。
首先，該研究構建了一個擬天然產物空間，系統性地組裝出重現天然產物結構復雜性的分子架構 —— 這是許多計算庫中仍探索稀少的化學空間區域。
更重要的是，該研究引入了一個受進化啟發的進化空間，該空間由內源性代謝物和酶催化轉化構建而成。進化空間并非僅依賴 post hoc ADMET 篩選，而是將進化生化原理作為結構先驗，嵌入到生成過程中。通過利用生命系統歷史上處理過的分子基序，這一先驗在保持藥理多樣性的同時，引導了預測代謝與毒理學分布向統計上更有利的方向偏移。
在編輯模式（Editing mode）下，SpaceGFN 通過應用由可執行合成轉化組成的精選分子編輯工具包，實現了與反應一致的先導化合物優化。這使得對現有化合物進行局部的、考慮合成可行性的修飾成為可能，而非進行不受限制的圖結構突變。針對 96 個藥物靶點，SpaceGFN 在合成約束下實現了穩健的優化性能，同時保持了結構多樣性。
通過將可編程的化學宇宙構建、基于流的探索以及反應級編輯統一于一體，SpaceGFN 建立了一個用于審慎設計與導航治療性化學空間的計算框架，架起了連接生成式人工智能、合成方法學與生物學設計原理的橋梁。
局限性與未來方向
該研究在 96 個不同的藥物靶點上對 SpaceGFN 進行了驗證。結果表明，在明確的合成約束條件下，SpaceGFN 在實現穩健優化性能的同時，大幅拓展了分子拓撲結構的多樣性。
需要注意的是，該研究中所有驗證均為計算性的，這些結果反映的是計算機內的性能指標，而非經驗性的藥代動力學結果。
此外，可編程空間的表現力受限于用于構建它的反應規則和構建塊。然而，研究團隊認為這也是一種優勢：SpaceGFN 并非試圖取代人類專業知識，而是為藥物化學家提供一種媒介，將他們的領域特定直覺形式化為可執行的結構先驗。
展望未來，可編程化學空間設計可能受益于適應性優化循環，其中實驗反饋會重塑底層空間定義。從這個意義上說，SpaceGFN 為閉環范式提供了計算支架，其中化學宇宙設計與實驗驗證共同演化。
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