《細(xì)胞》：刷新認(rèn)知！科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)，促癌蛋白MYC通過與RNA結(jié)合，幫腫瘤逃避先天免疫丨科學(xué)大發(fā)現(xiàn)

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眾所周知，MYC是一個(gè)重要的促癌蛋白。

作為一種轉(zhuǎn)錄因子，MYC蛋白通過與DNA結(jié)合調(diào)控多種蛋白的表達(dá)，很多腫瘤高表達(dá)MYC促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖并重編程細(xì)胞代謝。

然而，高表達(dá)MYC的腫瘤還有一些上述機(jī)制難以解釋的現(xiàn)象。例如，MYC可以幫助一些腫瘤構(gòu)建免疫抑制的微環(huán)境，使腫瘤實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。

今天，由德國(guó)維爾茨堡大學(xué)Martin Eilers領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表了一篇重要研究成果[1]。他們發(fā)現(xiàn)，癌蛋白MYC除了傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能外，還能通過結(jié)合RNA幫助腫瘤免疫逃逸的重要功能。

具體來(lái)說，MYC能夠通過與RNA結(jié)合，招募核外切酶復(fù)合體促進(jìn)RNA降解，防止具有免疫原性的RNA-DNA雜交分子（R環(huán)）形成，避免激活模式識(shí)別受體TLR3信號(hào)通路調(diào)控的先天免疫反應(yīng)。

由此看來(lái)，癌蛋白MYC不僅是細(xì)胞增殖的“驅(qū)動(dòng)者”，還是腫瘤免疫逃逸的“策劃者”。

正如前文所言，MYC的傳統(tǒng)促癌機(jī)制難以解釋腫瘤的免疫逃逸現(xiàn)象。Eilers團(tuán)隊(duì)在查閱相關(guān)資料之后，發(fā)現(xiàn)了一些重要的線索。

首先，敲除MYC編碼基因會(huì)導(dǎo)致先天免疫激酶TBK1活化，進(jìn)而引發(fā)干擾素反應(yīng)并清除腫瘤；其次，TBK1的活化依賴于模式識(shí)別受體TLR3對(duì)雙鏈RNA或源自核內(nèi)RNA-DNA雜合體（R環(huán)）的識(shí)別。

以上的線索暗示，MYC可能直接參與了這些核酸分子的代謝過程。值得注意的是，已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)MYC家族成員具有RNA結(jié)合能力。于是，MYC是否通過直接與RNA結(jié)合影響RNA的代謝，就成了Eilers團(tuán)隊(duì)要探索的關(guān)鍵問題。

研究一開始，他們就基于細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在轉(zhuǎn)錄延伸受到干擾或發(fā)生應(yīng)激（如剪接體受阻）的情況下，MYC蛋白會(huì)在轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)生位置轉(zhuǎn)移，從它在DNA上的常規(guī)結(jié)合位置移動(dòng)到新生RNA上。值得注意的是，70%的結(jié)合發(fā)生在內(nèi)含子RNA中。

在MYC結(jié)合RNA之后，會(huì)通過RBRIII區(qū)域發(fā)生相變，形成多聚體結(jié)構(gòu)；這些MYC多聚體會(huì)充當(dāng)降解因子的集合樞紐，負(fù)責(zé)將核外切酶體及其靶向復(fù)合體聚集在R環(huán)周圍，降解那些異常積累的RNA。

可以想見的是，如果沒有癌蛋白MYC幫助癌細(xì)胞清除基因轉(zhuǎn)錄過程中形成的R環(huán)（RNA-DNA雜合體），那些具有較強(qiáng)免疫原性的R環(huán)就會(huì)進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，結(jié)合并激活模式識(shí)別受體TLR3；TLR3的激活會(huì)進(jìn)一步觸發(fā)先天免疫激酶TBK1的磷酸化和活化，進(jìn)而啟動(dòng)干擾素反應(yīng)，并招募免疫細(xì)胞來(lái)清除腫瘤細(xì)胞。

Eilers團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，MYC中的RBRIII區(qū)域?qū)τ谒cRNA結(jié)合至關(guān)重要，如果沒有RBRIII，R環(huán)就會(huì)在癌細(xì)胞內(nèi)大量堆積，激活先天免疫系統(tǒng)，抑制腫瘤的生長(zhǎng)。有趣的是，在正常情況下，RBRIII結(jié)合RNA的功能獨(dú)立于MYC的典型轉(zhuǎn)錄激活功能。也就是說，RBRIII突變并不影響MYC對(duì)啟動(dòng)子處DNA的結(jié)合，也不影響其對(duì)經(jīng)典靶基因的調(diào)節(jié)能力。

總的來(lái)說，維爾茨堡大學(xué)Martin Eilers團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究成果表明，MYC在轉(zhuǎn)錄和RNA代謝中具有機(jī)制不同的功能。在癌細(xì)胞中，它不僅可以促進(jìn)細(xì)胞增殖，還能幫助癌細(xì)胞實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，而且這兩個(gè)功能在機(jī)制上互相獨(dú)立。

鑒于MYC對(duì)正常細(xì)胞的生存也非常重要，因此開發(fā)靶向MYC的抗癌藥物極具挑戰(zhàn)性。Eilers團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究成果，有望給MYC驅(qū)動(dòng)的腫瘤帶來(lái)新的治療靶點(diǎn)，即阻止MYC的RBRIII與RNA的結(jié)合，激活先天性免疫反應(yīng)。

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參考文獻(xiàn)：

[1].Uhl et al., MYC binding to nascent RNA suppresses innate immune signaling by R-loop-derived RNA-DNA hybrids, Cell (2026), https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.019

本文作者丨BioTalker