內(nèi)科學年鑒發(fā)表目標模擬試驗：2型糖尿病患者接受他汀治療的療效和安全性

2025年12月30日，《內(nèi)科學年鑒》發(fā)表了一項目標模擬試驗，對2型糖尿病成人患者按照基線心血管疾病預測風險分層后，評估他汀類藥物用于心血管疾病一級預防的療效和安全性。研究顯示：2型糖尿病成年患者啟動他汀類藥物用于一級預防，與全因死亡率和主要心血管疾病風險降低相關。

原文鏈接：https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/ANNALS-25-00662

研究背景

2型糖尿病（T2DM）患者的心血管疾病（CVD）風險升高，由于性別、年齡、疾病嚴重程度以及合并癥等因素的影響，不同T2DM患者的CVD風險具有相當大的異質(zhì)性。

對于T2DM患者的他汀類藥物治療，指南給出了基于10年CVD預測風險用于指導啟動治療，但不同指南的建議并不一致。幾項一級預防試驗已經(jīng)證實了他汀類藥物在T2DM中的有效性和安全性，但并未基于基線期預測的CVD風險進行受試者招募，未納入40歲以下的患者，隨訪時間也較短。

他汀類藥物已廣泛普及，不太可能再開展大規(guī)模的實用性隨機對照試驗來評估其在10年CVD風險預測值較低的T2DM人群中的長期效果。

本研究利用目標模擬試驗，根據(jù)基線10年CVD風險對T2DM患者進行分層，比較啟動與不啟動他汀類藥物治療的有效性和安全性。

研究方法

研究設計

本研究利用英國初級保健數(shù)據(jù)進行了一項目標模擬試驗（target trial emulation）。目標模擬試驗旨在防止觀察性研究設計中遇到的一些常見缺陷，例如永恒時間（immortal time）和選擇性偏倚。

該目標模擬試驗旨在評估他汀類藥物在 T2DM患者中用于CVD一級預防的有效性和安全性，并根據(jù)QRISK3預測的基線10年CVD風險進行分層。QRISK3在英國人群中已得到廣泛驗證，也是2014年NICE指南中推薦用于指導他汀類藥物啟動決策的風險預測工具。由于本研究使用的是英國數(shù)據(jù)，因此選擇QRISK3來預測10年CVD風險進行分層。

數(shù)據(jù)來源和納排標準

本研究使用了英國 IQVIA 醫(yī)學研究數(shù)據(jù)庫（IMRD）中，2005-2016年間確診為T2DM的25-84歲患者。排除以下患者：1型糖尿病；基線有冠狀動脈疾病、心梗、卒中、心衰、肌病、肝病、風濕性心臟病、精神分裂癥或癌癥病史；基線前6個月內(nèi)曾使用過貝特類藥物或其他降脂藥物、阿司匹林、地高辛或抗精神病藥物；以及基線時病史記錄少于1年；基線前有他汀類藥物用藥史。

治療策略和隨訪

本研究采用了一種序貫試驗（sequential trial）方法，比較基線時啟動和未啟動他汀類藥物治療患者的結局風險差異。

在參與者入組期間的每一個日歷月，所有符合條件的患者均根據(jù)其基線10年QRISK3評分被分為4組：低風險（QRISK3 評分<10%）、中等風險（10%-19%）、高風險（20%-29%）、極高風險（≥30%）。

在每個 QRISK3 分層內(nèi)，新啟動他汀的患者與未啟動他汀的患者按照1:4的比例，基于基線協(xié)變量進行傾向評分匹配（PSM）。

患者從基線開始隨訪，直至發(fā)生結局事件、死亡、轉(zhuǎn)出注冊的醫(yī)療機構、注冊機構的數(shù)據(jù)收集結束、或研究的截止日期（2021年12月31日），以先發(fā)生者為準。如果患者滿足多個“人-試驗（person-trials）”的入組標準，可多次進入研究。

圖.患者納排和人-試驗篩選流程

注：person-trials（人-試驗）是一個特定概念，指的是將每個參與者在不同時間點符合入組條件的情況，視為獨立的“試驗”個體來處理。這通常用于動態(tài)隊列研究中，允許同一個人在不同時期多次“進入”和“退出”研究，以更準確地反映隨時間變化的暴露狀態(tài)。

協(xié)變量

基線協(xié)變量包括：年齡、性別、吸煙、種族、Townsend剝奪指數(shù)、基線時QRISK3評分、基線前存在的合并癥（高血壓、外周血管疾病、房顫、血脂異常、慢阻肺病或癡呆癥）、基線前6個月內(nèi)的用藥情況（胰島素、口服降糖藥、腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑或利尿劑）、臨床參數(shù)（收縮壓和舒張壓、低密度脂蛋白膽固醇[LDL-C]、高密度脂蛋白膽固醇[HDL-C]、甘油三酯、糖化血紅蛋白和估算腎小球濾過率）。

時變協(xié)變量包括上述除年齡、性別和種族外的所有協(xié)變量，并按月更新，其中臨床參數(shù)采用末次觀察結轉(zhuǎn)法處理。

結局

主要結局是全因死亡率和主要CVD，后者為心梗、卒中和心衰的復合結局。次要結局包括心梗、卒中、心衰、肌病和肝功能異常。

統(tǒng)計分析方法

研究估算了意向性治療（ITT）效應（即治療啟動的效應）和符合方案集（PP）效應（即啟動并持續(xù)接受治療的效應）。

通過Pooled logistic模型計算主要結局在10年時的絕對風險差（risk differences, RDs）和風險比（RRs）。使用多重填補法處理缺失數(shù)據(jù)。

研究結果

傾向評分匹配后，各QRISK3評分分層中納入的“人-試驗”情況為：

• QRISK3評分<10%：納入64,589次“人-試驗”；12,933在基線時開始使用他汀類藥物；

• QRISK3評分10%-19%：117,630次“人-試驗”；23,546使用他汀類藥物；

• QRISK3評分20%-29%：101,262次“人-試驗”；20,280使用他汀類藥物；

• QRISK3評分≥30%：135,067次“人-試驗”；27,043使用他汀類藥物。

ITT分析

啟動他汀治療組的中位隨訪時間為81個月，未啟動組為75個月。兩者分別發(fā)生6,858例和32,606例全因死亡，以及5,682例和26,677例主要CVD事件。

在所有QRISK3分層中，啟動他汀治療均與全因死亡率和主要CVD風險降低（包括復合結局的各項獨立組分）相關。QRISK3評分<10%的低風險分層中，啟動他汀治療帶來的全因死亡率10年絕對風險降低了0.53%（95% CI 0.08%至0.90%）；主要CVD事件降低了0.83%（95% CI 0.34%至1.28%）。

關于他汀類藥物相關的危害，在所有QRISK3分層中，啟動與未啟動他汀治療在肌病和肝功能障礙風險方面均未發(fā)現(xiàn)顯著差異。

表. 不同風險分層中，啟動與未啟動他汀治療的結局風險對比（ITT分析）

PP分析

啟動他汀治療組的中位隨訪時間為60個月，未啟動組為57個月。隨訪期間分別發(fā)生4,064例和30,561例全因死亡，4,246例和24,055例主要CVD事件。

與ITT一致，PP分析中持續(xù)接受他汀治療可顯著降低所有QRISK3分層患者的全因死亡率和主要CVD風險（包括復合結局的各項獨立組分），且其效應量大于ITT分析。

圖.啟動與未啟動他汀治療的全因死亡率風險對比，上圖為ITT分析，下圖為PP分析

圖.啟動與未啟動他汀治療的CVD結局風險對比，上圖為ITT分析，下圖為PP分析

當采用包含肌肉疼痛的更廣泛定義時，ITT分析和PP分析中基線QRISK3評分<10%的患者、PP分析中QRISK3評分10%-19%的患者中，顯示啟動他汀治療與肌肉相關不良反應的輕微風險增加相關。其他ITT和PP分析的主要結果在敏感性分析中均保持一致。

目標模擬試驗顯示，在基線CVD預測風險的所有分層中，他汀治療均與全因死亡率和主要CVD疾病風險降低相關。就他汀類藥物用于T2DM一級預防的隨機對照試驗證據(jù)而言，本研究補充并增強了其外部有效性。

研究結果也支持當前歐洲指南，即推薦LDL-C水平高于2.6 mmol/L的中風險T2DM患者啟動他汀類藥物治療。

研究關鍵啟示：

• 在初級保健中啟動他汀類藥物治療，T2DM及血脂異常患者的全因死亡率和主要CVD疾病風險降低持續(xù)相關。

• 研究結果強化了他汀類藥物的長期安全性。

• 研究結果有助于為患者和臨床醫(yī)生提供關于他汀類藥物使用的個性化決策信息，并為低風險患者使用他汀類藥物進行CVD一級預防提供真實世界效益證據(jù)。

研究局限性

• 可能存在殘余混雜因素。

• 研究人群完全來自英國，主要為白人，可能會限制研究結果的普遍適用性。

• 數(shù)據(jù)中年輕（<40歲）和年老（>75歲）T2DM患者的結局事件數(shù)量有限，需要針對這些人群進行進一步研究。

• 未探討T2DM患者啟動他汀類藥物治療是否可能與血糖控制惡化相關。

研究結論

T2DM成年患者基于基線期QRISK3評分風險的所有分層中，啟動他汀類藥物治療與全因死亡率和主要心血管疾病風險降低相關。臨床醫(yī)生應考慮在所有T2DM成年患者中考慮他汀類藥物的獲益，即使其短期預測心血管疾病風險較低。

附錄：如何使用觀察性數(shù)據(jù)實現(xiàn)目標模擬試驗

參考文獻： Ann Intern Med. 2025 Dec 30. doi: 10.7326/ANNALS-25-00662.

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