從免疫“哨兵”到新藥靶點(diǎn)，這類蛋白正成為多類新藥研發(fā)的焦點(diǎn)

編者按：TLR7與TLR8作為Toll樣受體家族的重要成員，在抗感染與免疫調(diào)控中扮演著微妙而重要的角色。如何精準(zhǔn)調(diào)控其活性，實(shí)現(xiàn)免疫應(yīng)答的平衡，不僅是免疫學(xué)的前沿課題，也正成為癌癥、自身免疫性疾病、感染性疾病等一系列新藥研發(fā)的重要方向。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴推進(jìn)多種疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。

在人體免疫系統(tǒng)中，如何快速識別外來病原體并啟動(dòng)防御反應(yīng)，是抵御感染和維持健康的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）正是這一過程中最重要的“前線哨兵”之一。

人類TLR家族由10個(gè)成員組成（TLR1–TLR10）。其中，TLR7和TLR8作為抗病毒免疫和免疫調(diào)控研究中的核心分子受到大量關(guān)注。

TLR7和TLR8主要表達(dá)的細(xì)胞類型不同，但它們都位于細(xì)胞內(nèi)體（細(xì)胞中的囊泡結(jié)構(gòu)）的膜上，這一特殊定位使它們能感知被吞噬進(jìn)入細(xì)胞的病原體，識別病毒或細(xì)菌來源的單鏈RNA，觸發(fā)先天免疫反應(yīng)。

此外，TLR7/8 被激活后，會通過胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域招募特定蛋白，啟動(dòng)一系列信號級聯(lián)反應(yīng)，激活的轉(zhuǎn)錄因子促使細(xì)胞產(chǎn)生多種炎癥因子或I型干擾素，對抗病毒感染并激活適應(yīng)性免疫。因此，TLR7/8常被視為連接先天免疫與適應(yīng)性免疫的重要橋梁。

正是由于這一系列生理功能，TLR7/8在多種疾病中起到復(fù)雜而重要的作用。在感染性疾病中，面對病毒感染，TLR7/8的激活有助于機(jī)體盡早識別病原體并建立防線；另一方面，若信號持續(xù)或異常增強(qiáng)，也可能引發(fā)慢性炎癥或自身免疫性疾病。而在腫瘤免疫領(lǐng)域，腫瘤微環(huán)境中的TLR7/8信號既可能促進(jìn)抗腫瘤免疫，也可能在特定條件下加劇炎癥相關(guān)的免疫抑制。

基于這些認(rèn)識，圍繞 TLR7/8 的藥物研發(fā)逐漸受到學(xué)術(shù)與產(chǎn)業(yè)界的關(guān)注。除了已獲批的TLR7激動(dòng)劑imiquimod，目前多種新型TLR7/8激動(dòng)劑正處于臨床試驗(yàn)或臨床前開發(fā)階段，用于抗病毒治療、腫瘤免疫治療以及疫苗佐劑等領(lǐng)域。而TLR7/8拮抗劑主要面向自身免疫和炎癥性疾病，在實(shí)驗(yàn)研究中已展現(xiàn)出抑制異常免疫激活的潛力。

如何在激活免疫和避免過度炎癥之間取得平衡，是新一代TLR7/8靶向藥物研發(fā)面臨的核心挑戰(zhàn)，也為新型候選藥物的誕生提供了廣闊的研究空間。

在一項(xiàng)近期研究中，科學(xué)家鑒定出一種高效的雙重TLR7/8激動(dòng)劑，并且提出可規(guī)模化制備該激動(dòng)劑的合成路線。論文指出，該合成路線的總收率高，原料易得，反應(yīng)過程無需色譜純化，并且適用于公斤級生產(chǎn)。根據(jù)論文信息，藥明康德為該研究提供了賦能支持。

隨著后續(xù)研究的開展，新型TLR7/8激動(dòng)劑不僅有望推動(dòng)更多高效的免疫療法走向臨床，也將為系統(tǒng)性調(diào)控免疫應(yīng)答提供新的潛在工具。

參考資料：

[1] Patinote, C.; Bou Karroum, N.; Moarbess, G.; Cirnat, N.; Kassab, I.; Bonnet, P.-A.; Deleuze-Masquéfa, C. Agonist and Antagonist Ligands of Toll-Like Receptors 7 and 8: Ingenious Tools for Therapeutic Purposes. Eur. J. Med. Chem. 2020, 193, 112238, DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112238

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