超過(guò)一半的癌癥與它有關(guān)：近半個(gè)世紀(jì)探索，p53如何帶來(lái)抗癌新策略

編者按：在超過(guò)一半的人類(lèi)癌癥中，都有一個(gè)共同的基因發(fā)生著突變——TP53。其編碼的p53，也成為腫瘤研究領(lǐng)域最受矚目的明星蛋白之一。自1979年發(fā)現(xiàn)以來(lái)，在近半個(gè)世紀(jì)的科學(xué)探索長(zhǎng)河中，科學(xué)界對(duì)p53了解的不斷加深，讓我們離攻克腫瘤更進(jìn)一步。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德也長(zhǎng)期依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴推進(jìn)癌癥療法的開(kāi)發(fā)，加速造福病患。

p53的發(fā)現(xiàn)與調(diào)節(jié)機(jī)制

p53的發(fā)現(xiàn)頗具戲劇性。1979年，科學(xué)家在研究一種名為SV40的病毒時(shí)，發(fā)現(xiàn)其產(chǎn)生的多功能蛋白“大T抗原”會(huì)與一種細(xì)胞內(nèi)的蛋白結(jié)合。由于這種細(xì)胞內(nèi)蛋白的分子量約為53千道爾頓，因此其被命名為p53。不過(guò)，早期研究誤以為p53是一個(gè)促進(jìn)細(xì)胞癌變的“癌基因”。直到10年后，多項(xiàng)研究才探明真相，證實(shí)了野生型p53其實(shí)是一個(gè)強(qiáng)大的腫瘤抑制因子——這個(gè)轉(zhuǎn)折也標(biāo)志著癌癥研究的一個(gè)重要里程碑。

現(xiàn)在我們已經(jīng)知道，p53本質(zhì)上是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，它能夠識(shí)別并結(jié)合特定DNA序列，從而開(kāi)啟或關(guān)閉下游數(shù)百個(gè)基因的表達(dá)，并調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂、修復(fù)和死亡。正因?yàn)閜53的功能如此強(qiáng)大，其活性必須受到嚴(yán)格管制，否則正常細(xì)胞將面臨失控。

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從機(jī)制上來(lái)看，這種調(diào)控是多層次且高度動(dòng)態(tài)的。在蛋白質(zhì)水平上，細(xì)胞通過(guò)給p53蛋白添加或移除不同的化學(xué)修飾，精確控制p53的穩(wěn)定性。例如，當(dāng)DNA受損時(shí)，特定的蛋白激酶會(huì)迅速給p53“打上”磷酸化標(biāo)記，使其擺脫抑制蛋白的束縛，從而被激活；乙酰化修飾則像一個(gè)身份標(biāo)簽，決定了p53去激活哪些特定靶基因，從而誘導(dǎo)細(xì)胞的不同命運(yùn)；

在DNA水平上，p53可能出現(xiàn)單核苷酸多態(tài)性和突變，以此改變p53的表達(dá)活性。此外，p53編碼基因具有兩個(gè)啟動(dòng)子，這個(gè)區(qū)域可以被甲基化和基因沉默，同時(shí)p53還能夠被轉(zhuǎn)錄因子所激活或者抑制；

而在RNA 水平上，p53 mRNA的細(xì)胞定位、穩(wěn)定性和翻譯會(huì)受到RNA結(jié)合蛋白（例如TIA1）和非編碼RNA的調(diào)節(jié)。

挖掘p53的功能

除了誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、凋亡和衰老這三大經(jīng)典功能，近二十年的研究進(jìn)一步揭示了p53的更多功能職責(zé)范圍。

例如，p53會(huì)積極參與細(xì)胞代謝過(guò)程，它廣泛抑制癌細(xì)胞偏愛(ài)的糖酵解、脂質(zhì)和核苷酸合成等代謝途徑，以此應(yīng)對(duì)癌細(xì)胞快速增殖所需的物質(zhì)和能量供給。

此外，鐵死亡是一種鐵依賴性的、由脂質(zhì)過(guò)氧化驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞死亡方式。p53可以通過(guò)下調(diào)SLC7A11等靶基因，抑制細(xì)胞的抗氧化防御，從而在特定代謝壓力下誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，這是一種重要的新型抑癌機(jī)制。而癌癥中常見(jiàn)的一些p53突變體不僅會(huì)削弱p53誘導(dǎo)鐵死亡的能力，甚至?xí)@得抑制鐵死亡的新功能。

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p53在腫瘤免疫中也扮演了重要角色。在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，它能間接抑制免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-L1的表達(dá)，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的識(shí)別；在腫瘤微環(huán)境中，p53能誘導(dǎo)細(xì)胞衰老，釋放信號(hào)促進(jìn)抗腫瘤的巨噬細(xì)胞活化。p53的缺失或突變則會(huì)塑造一個(gè)免疫抑制的微環(huán)境，幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫攻擊。

為了應(yīng)對(duì)腫瘤的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，p53還會(huì)在轉(zhuǎn)移的多個(gè)步驟中進(jìn)行干預(yù)，例如抑制腫瘤細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和運(yùn)動(dòng)能力；促進(jìn)循環(huán)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡或鐵死亡；塑造不利于血管/淋巴管生成和促炎反應(yīng)的微環(huán)境。

p53與更多疾病

由于p53具有高度多樣的生物學(xué)功能，并廣泛參與機(jī)體正常生理活動(dòng)，其活性一旦失衡，便可能引發(fā)多種疾病。研究表明，p53 在個(gè)體發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的調(diào)控作用，異常激活的 p53與多種發(fā)育缺陷密切相關(guān)。另一方面，鑒于p53具有抑制細(xì)胞遷移和轉(zhuǎn)移的能力，其過(guò)度活躍理論上也可能干擾依賴細(xì)胞遷移的生理過(guò)程，例如傷口愈合。

在衰老領(lǐng)域，p53的作用呈現(xiàn)出明顯的“雙刃劍”特征。一方面，p53介導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)有助于清除受損細(xì)胞、維持組織穩(wěn)態(tài)，從而在一定程度上延緩衰老進(jìn)程；但另一方面，若 p53觸發(fā)的 DNA 損傷應(yīng)答長(zhǎng)期且過(guò)度激活，反而可能加速機(jī)體衰老。此外，p53引起的干細(xì)胞耗竭同樣被認(rèn)為是推動(dòng)衰老的重要因素。目前，關(guān)于p53在衰老中的具體作用機(jī)制仍存在諸多未解之處。

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除了腫瘤和衰老，p53的功能還與神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)退行性疾病往往伴隨著p53水平的異常升高，這一現(xiàn)象可能與p53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過(guò)程有關(guān)。既往研究還提示，鐵死亡很可能是p53參與誘發(fā)神經(jīng)退行性病變的重要途徑之一。

基于上述發(fā)現(xiàn)，圍繞p53相關(guān)生理與病理過(guò)程的研究正在不斷催生新的治療思路。如今，通過(guò)多種策略增強(qiáng)或恢復(fù)癌細(xì)胞中p53的功能，已成為抗腫瘤治療的重要方向；另一方面，在神經(jīng)退行性疾病高風(fēng)險(xiǎn)人群中，適度抑制p53活性或有助于疾病預(yù)防和癥狀緩解。

針對(duì)p53：帶來(lái)腫瘤治療新思路

近些年，一系列針對(duì)p53的新進(jìn)展為腫瘤治療提供了新思路。2024年，《細(xì)胞》雜志一項(xiàng)研究就發(fā)現(xiàn)乳酸化酶AARS1能夠識(shí)別腫瘤內(nèi)的乳酸，導(dǎo)致p53因乳酸化而失活，最終促進(jìn)癌癥的進(jìn)展。該研究還發(fā)現(xiàn)，在許多腫瘤類(lèi)型中AARS1的表達(dá)水平升高，并且與p53乳酸化水平升高、活性降低以及野生型p53患者的生存率較差相關(guān)。而β-丙氨酸可以阻止AARS1對(duì)p53的乳酸化，為癌癥的治療提供了思路。

近期，兩項(xiàng)研究還從不同角度揭示了體內(nèi)的糖對(duì)p53的影響，為“餓死”癌細(xì)胞提供了理論依據(jù)。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)身體中的葡萄糖可以通過(guò)一套復(fù)雜而精密的流程，促進(jìn)p53的降解，進(jìn)而加強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和糖酵解，促進(jìn)癌癥的進(jìn)展。另一篇論文則從反方向確認(rèn)了糖對(duì)p53的影響，研究發(fā)現(xiàn)低糖條件會(huì)導(dǎo)致糖酵解產(chǎn)生的3-磷酸甘油酸（3-PGA）減少，進(jìn)而促進(jìn)三磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）與p53蛋白結(jié)合，導(dǎo)致p53磷酸化并獲得促進(jìn)細(xì)胞凋亡的功能，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡。

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此外，還有研究旨在改善p53突變體，從而重新激活蛋白功能。例如，一些突變引起的單個(gè)氨基酸替換會(huì)導(dǎo)致p53蛋白內(nèi)部形成異常的疏水口袋，削弱其與DNA的有效相互作用與結(jié)合能力。針對(duì)這類(lèi)突變中的特定類(lèi)型，已經(jīng)有一些小分子藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

近期，有研究介紹了一種可以緊密結(jié)合突變口袋的候選小分子藥物，它能夠?qū)⑼蛔兊膒53蛋白恢復(fù)成野生型構(gòu)象，恢復(fù)p53的腫瘤抑制功能。在小鼠模型中，這類(lèi)小分子可以在耐受劑量下抑制腫瘤生長(zhǎng)，實(shí)現(xiàn)腫瘤消退。無(wú)論是單藥使用還是與免疫療法聯(lián)用，這款小分子都表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。根據(jù)論文信息，藥明康德為研究提供了賦能支持。

一體化平臺(tái)賦能癌癥研究

回望過(guò)去半個(gè)世紀(jì)，科學(xué)界正層層揭開(kāi)p53的神秘面紗。隨著對(duì)p53調(diào)控機(jī)制與核心功能的理解不斷加深，一系列靶向p53的藥物正在為癌癥患者帶來(lái)新療法。如今，科學(xué)家們?nèi)栽诔掷m(xù)解開(kāi)p53領(lǐng)域的更多謎團(tuán)。每一個(gè)謎題的破解，都將為最終攻克相關(guān)疾病點(diǎn)燃更切實(shí)的希望之光。

作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德長(zhǎng)期支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開(kāi)發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個(gè)階段的需求，加速腫瘤創(chuàng)新療法問(wèn)世，造福病患。展望未來(lái)，藥明康德將繼續(xù)秉持“讓天下沒(méi)有難做的藥，難治的病”的愿景，依托全球研發(fā)基地與生產(chǎn)網(wǎng)絡(luò)，以一體化、端到端的CRDMO模式，提供高效、靈活的解決方案，持續(xù)賦能全球合作伙伴釋放創(chuàng)新潛能，加速將科學(xué)突破轉(zhuǎn)化成為新藥、好藥。

參考資料：

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