《科學(xué)》：好神奇的神經(jīng)??！科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)，感知骨折疼痛的神經(jīng)元也能促進(jìn)骨骼修復(fù)丨科學(xué)大發(fā)現(xiàn)

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很多人應(yīng)該都經(jīng)歷過骨折。

對于骨折，我們的第一感覺是很疼，這是感覺神經(jīng)元在給我們傳遞受傷信號。

對于感覺神經(jīng)元，我們的認(rèn)知往往也就到此為止：它幫我們感知身體變化。

今天，由美國約翰斯·霍普金斯大學(xué)Aaron W. James領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在頂級期刊《科學(xué)》上發(fā)表一篇重要研究論文。

他們首次繪制了骨骼神經(jīng)回路圖，并發(fā)現(xiàn)支配骨骼的感覺神經(jīng)元，不僅能把骨骼受傷的信號傳遞給大腦，還通過釋放一些細(xì)胞因子，調(diào)控骨折的修復(fù)[1]。

這也是科學(xué)家首次確認(rèn)感覺神經(jīng)元參與了骨骼的修復(fù)，并揭示了背后的分子機(jī)制。

一直以來，骨骼神經(jīng)生物學(xué)的大部分研究，都集中于理解骨骼傷害感受通路。科學(xué)家已經(jīng)知道，骨骼由表達(dá)原肌球蛋白受體激酶A（TrkA）的感覺神經(jīng)元支配。

然而，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，感覺神經(jīng)元似乎在骨骼的形成中也發(fā)揮一定的作用。有一些臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用可以抑制TrkA活性的抗癌藥物，與癌癥患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。這提示，感覺神經(jīng)元的功能可能不止傳遞骨骼受傷的信號。

James團(tuán)隊(duì)先借助于一種神經(jīng)元逆行示蹤技術(shù)，系統(tǒng)性地鑒定了支配骨骼的外周感覺神經(jīng)元。他們發(fā)現(xiàn)小鼠背根神經(jīng)節(jié)中，CGRP陽性和Aβ-Field LTMR神經(jīng)元的標(biāo)記最為顯著，它們分別具有傷害感受或機(jī)械感受功能。

隨后，他們分析了感覺神經(jīng)元對骨組織損傷的時(shí)間響應(yīng)，分別在模式小鼠骨折后第1天（急性炎癥期）、第14天（修復(fù)期）和第56天（重塑期），對神經(jīng)元展開單細(xì)胞分析，并與未骨折小鼠相比較。

他們發(fā)現(xiàn)，在骨折第1天，背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元表現(xiàn)出與疼痛感知和炎癥反應(yīng)相關(guān)的基因表達(dá)特征；在骨折的第14天，感覺神經(jīng)元則表現(xiàn)出更強(qiáng)的再生反應(yīng)特征，包括促進(jìn)細(xì)胞增殖、血管生成和骨骼形成的信號；在骨折的第56天，則是與造血、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育、骨礦化、炎癥消退和傷口愈合相關(guān)的基因上調(diào)。不難看出，支配骨骼的感覺神經(jīng)元，確實(shí)參與了受損骨骼的修復(fù)。

為了進(jìn)一步評估感覺神經(jīng)對骨折愈合的影響，James團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了兩種不同的去神經(jīng)支配模型（化學(xué)抑制或手術(shù)切除）。研究結(jié)果顯示，無論是哪種去神經(jīng)支配方式，都導(dǎo)致了骨折愈合缺陷，骨體積和組織體積大幅縮小。顯然，這些實(shí)驗(yàn)有力地證明了感覺神經(jīng)元對于骨折愈合是不可或缺的。

那感覺神經(jīng)元是如何“指揮”受損骨骼修復(fù)的呢？

通過層層篩選，James團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)感覺神經(jīng)元產(chǎn)生的成纖維細(xì)胞生長因子9（FGF9），就是骨組織修復(fù)的神經(jīng)源性旁分泌調(diào)節(jié)因子。在年輕和老年小鼠中，骨折均可誘導(dǎo)背根神經(jīng)節(jié)中感覺神經(jīng)元表達(dá)FGF9，不過在年輕小鼠中觀察到的損傷誘導(dǎo)表達(dá)更高（這或許就是年輕時(shí)骨折更容易愈合的原因之一）。

此外，如果特異性地敲低或敲除感覺神經(jīng)元中的FGF9編碼基因，也會導(dǎo)致小鼠的骨折愈合嚴(yán)重受損；而且抑制FGF9受體FGFR的活性，F(xiàn)GF9的促增殖和促成骨作用也會消失。這一發(fā)現(xiàn)再次證實(shí)，感覺神經(jīng)元分泌的FGF9，通過FGF9-FGFR通路在調(diào)節(jié)骨骼的修復(fù)。

總的來說，James團(tuán)隊(duì)首次直接分析了支配骨骼的背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)感覺神經(jīng)元分泌的FGF9能夠促進(jìn)骨膜細(xì)胞的增殖和成骨，并有助于骨折修復(fù)。這項(xiàng)研究成果還表明，體內(nèi)去神經(jīng)支配和體外抑制FGF9-FGFR信號通路，均會導(dǎo)致骨愈合/修復(fù)受損。

未來，有必要進(jìn)一步探索激活FGF9-FGFR信號通路，或者局部補(bǔ)充FGF9是否能夠促進(jìn)骨修復(fù)，相關(guān)研究成果或許能造福老年骨折患者。

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參考文獻(xiàn)：

[1].Xu M, Li Z, Thottappillil N, et al. Mapping somatosensory afferent circuitry to bone identifies neurotrophic signals required for fracture healing. Science. 2026;391(6781):eadr9608. doi:10.1126/science.adr9608

本文作者丨BioTalker