針對前列腺癌耐藥困局，新型抑制劑有望帶來治療新希望

編者按：前列腺癌在多個國家位列男性癌癥發病率首位，并且新增患病人數仍在持續增長。近年來，一系列靶向療法等創新療法的問世改善了患者的生存狀況，同時科學家們正在開發具有新型作用機制的藥物，以應對治療中的耐藥挑戰。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴推進前列腺癌等癌癥的創新療法開發，加速造福病患。

前列腺癌是一種高度復雜且常見的男性惡性腫瘤，全球范圍內影響著數百萬患者。在臨床治療中，局限性前列腺癌通常可通過手術或放療獲得長期疾病控制，部分患者甚至可以實現治愈。然而，對于術后復發或已進展至無法接受局部治療的晚期患者，治療目標需轉向系統性控制。在這一階段，雄激素剝奪療法（ADT）是一線標準治療方案，其通過抑制雄激素生產或阻斷雄激素與雄激素受體（AR）的結合，從源頭上削弱AR信號通路活性。

AR是核受體家族中的關鍵成員，它在生殖系統發育、激素信號傳遞及代謝調節中發揮重要生理作用。近年的研究發現，AR不僅參與正常生理過程，還與前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌及腎癌等多種腫瘤的發生發展密切相關。其中，前列腺癌尤其依賴AR信號通路，因此AR成為該癌種治療的重要方向。

圖片來源：123RF

從結構上看，AR由三個主要功能域組成：N端結構域（NTD）、DNA結合域（DBD）以及配體結合域（LBD）。其中，LBD不僅包含激素結合口袋（HBP），還包括結合功能域3（BF3）和激活功能域2（AF2）等關鍵調控區域。

目前臨床獲批并廣泛使用的AR拮抗劑主要靶向HBP區域，這些藥物顯著延長了前列腺癌患者的生存期，不過耐藥問題也日益突出。

這些AR拮抗劑的潛在機制涉及AR過表達、HBP區域突變（如F876L）、AR剪接變異體的產生以及AR共調節因子水平升高等。尤其值得關注的是，F876L突變可使部分AR拮抗劑“功能反轉”，由拮抗劑轉變為激動劑，進一步加劇治療難度。此外，現有AR拮抗劑在化學結構和作用機制上高度相似，也在一定程度上限制了聯合治療和后續迭代開發的空間。

因此，開發具有全新作用機制和結構特征的AR抑制策略，已成為應對耐藥挑戰的迫切需求。

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在這一背景下，靶向AF2結構域的拮抗劑逐漸受到關注。AF2在AR介導的轉錄激活過程中起著核心作用。現有的AF2抑制劑多依賴瘤內給藥，口服利用度不甚理想，臨床轉化面臨較大挑戰。

近期，一項研究開發并優化了一系列靶向AF2區域的先導化合物。細胞實驗結果顯示，優化后的化合物在AR抑制能力和前列腺癌細胞抗增殖活性方面均明顯增強。其中一種候選分子多方面表現優于傳統AR拮抗劑，被選用于后續體內研究。

在動物實驗中，該化合物展現出良好的PK特性。體內實驗結果表明，口服給藥可實現接近50%的腫瘤生長抑制率。在整個給藥周期內，各治療組動物均表現出良好的耐受性，未觀察到明顯的安全性問題。根據論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

如今，AR仍然是前列腺癌內分泌治療中不可替代的關鍵靶點。隨著對AR信號通路結構特征及耐藥機制認識的不斷深化，新一代AR通路抑制劑的誕生有望突破現有治療瓶頸，為已耗盡標準治療選擇的前列腺癌患者帶來新的治療希望。

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