每年超2億人感染：直面耐藥挑戰，抗瘧疾新策略迎來突破

編者按：在全球瘧疾防控形勢依然嚴峻、且耐藥性不斷加劇的背景下，開發具有新型作用機制的抗瘧藥物已成為亟需突破的關鍵方向。近年來，一系列潛力分子陸續進入研發管線，帶來治療瘧疾的新希望。作為全球醫藥創新的賦能平臺，藥明康德依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進感染性疾病等各類疾病的創新療法開發，加速造福病患。

瘧疾主要由惡性瘧原蟲感染引起，至今仍是全球公共衛生領域面臨的重大挑戰。根據世界衛生組織（WHO）的數據，僅2024年全球瘧疾病例就有2.49億，并導致了超過60萬人死亡，瘧疾的疾病負擔依然沉重。

當前，瘧疾防控正受到瘧原蟲耐藥性不斷上升的嚴峻威脅。以青蒿素為基礎的聯合療法長期以來一直是瘧疾治療的核心方案。然而，近年來青蒿素療效下降的跡象逐漸顯現，惡性瘧原蟲對聯合用藥的耐藥性增加，使現有治療策略的可持續性受到嚴重挑戰。在此背景下，開發具有全新作用機制、能夠建立更高耐藥屏障的新型抗瘧藥物有著迫切需求。

在與蚊子的長期“戰役”中，科學家們提出了一系列旨在降低瘧疾傳播與感染風險的策略。例如，一項《科學》研究提出，可以通過向環境或蚊子吸食的植物中添加特定細菌給蚊子“調理腸胃”，避免攜帶和傳播病毒；還有研究提出，可以通過阻斷相應轉運蛋白的功能，讓蚊子停留在幼蟲階段，永遠無法性成熟、繁殖后代。

圖片來源：123RF

與此同時，對抗瘧疾分子的前沿探索也在持續推進。例如，一項《科學》研究合成了一種能有效對抗藥物敏感且耐藥惡性瘧原蟲的化合物。這種化合物衍生于海洋生物海綿分離出的天然產物異氰基萜烯，能通過雙重作用殺死瘧原蟲：靶向破壞瘧原蟲的細胞器“頂質體”，同時干擾囊泡運輸途徑。在動物實驗中，該化合物展現出作為泛抗瘧先導藥物的潛力。

在對瘧原蟲的研究中，科學家們還發現了兩個具有治療潛力的關鍵酶——瘧原蟲天冬氨酸蛋白酶IX和X（Plasmepsins IX and X，簡稱PMIX和PMX）。這些酶在瘧原蟲從宿主細胞逸出以及侵入新細胞的過程中發揮著不可或缺的作用。

具體而言，PMIX負責對多種入侵相關的關鍵蛋白進行加工；而PMX是瘧原蟲從宿主細胞逸出的關鍵啟動子，能激活SUB1酶并引發一系列級聯反應，最終去感染新的細胞。因此，PMIX和PMX被視作極具潛力的抗瘧藥物靶點。

圖片來源：123RF

在一項近期研究中，研究人員基于已有的PMIX/PMX抑制劑先導化合物進行優化，開發出一款具有雙重PMIX/PMX抑制活性的候選藥物。該分子對兩種靶點表現出亞納摩爾級的抑制效力，同時兼具良好的藥代動力學特性和安全性。

該藥物對瘧原蟲在體內的多個發育階段均表現出顯著活性，并能夠有效阻斷寄生蟲向蚊媒的傳播。尤為關鍵的是，該候選藥物還展現出了克服現有耐藥機制的潛力。目前，針對該藥物抗惡性瘧原蟲療效的臨床評估正在推進中。根據論文，藥明康德為研究提供了賦能支持。

隨著相關研究的持續深入和藥物分子的進一步優化，期待相關研究將推動更多用于瘧疾治療的新型藥物進入臨床，并為應對耐藥性瘧疾提供新的解決方案。

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