EGFR突變肺腺癌轉(zhuǎn)化型小細胞肺癌研究新突破：轉(zhuǎn)錄組分析揭示不同亞組及精準治療機會

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近日，廣東省人民醫(yī)院楊衿記教授課題組，依托多組學技術(shù)在轉(zhuǎn)化型小細胞肺癌亞型及治療選擇上有新的發(fā)現(xiàn)，其最新成果

Transcriptomic Analysis of Transformed Small-Cell Lung Cancer from EGFR-Mutated Lung Adenocarcinoma Reveals Distinct Subgroups and Precision Therapy Opportunities

Biomarker Research

小細胞肺癌轉(zhuǎn)化是EGFR-TKI耐藥的主要機制之一，但T-SCLC（轉(zhuǎn)化型小細胞肺癌）的生物學特性與原發(fā)性SCLC存在差異，化療效果有限。本研究回顧性收集61例樣本（LUAD、T-SCLC、原發(fā)性SCLC），進行基因組、轉(zhuǎn)錄組和特定蛋白質(zhì)表達分析，通過層次聚類劃分亞型，該研究首次揭示了T-SCLC群體的異質(zhì)性，并通過分析不同亞組的生物學特征及其與適應(yīng)性治療的關(guān)聯(lián)，為未來小細胞轉(zhuǎn)化肺癌的精準治療提供了依據(jù)。

研究亮點

• 轉(zhuǎn)錄組分析顯示，轉(zhuǎn)化型小細胞肺癌（T-SCLC）與肺腺癌（LUAD）及原發(fā)性小細胞肺癌（SCLC）呈現(xiàn)顯著轉(zhuǎn)錄組差異，具體表現(xiàn)為PPM1E、INSM1等驅(qū)動基因的顯著上調(diào)，其差異表達基因主要富集于細胞周期調(diào)控和神經(jīng)內(nèi)分泌分化相關(guān)信號通路。

• 基于分子分型特征，T-SCLC可劃分為兩個分子特征迥異的亞型：其一為保留LUAD特征群組（NKX2-1轉(zhuǎn)錄因子高表達），其二為非LUAD特征保留組（呈現(xiàn)典型SCLC基因組特征）。

• 臨床預后分析表明，兩組亞型患者具有顯著生存差異（p<0.05）。采用基于分子分型的治療策略（如靶向治療或化療方案匹配）可使匹配組患者獲得更長的無進展生存期（PFS，HR=0.62，95%CI 0.41-0.89），該優(yōu)勢具有統(tǒng)計學顯著性。

主要研究結(jié)果：

1、LUAD與T-SCLC的轉(zhuǎn)錄組差異分析

差異基因分析顯示LUAD與T-SCLC存在7499個差異表達基因（DEGs），其中T-SCLC上調(diào)4899個、下調(diào)2600個。關(guān)鍵上調(diào)基因如PPM1E、INSM1（SCLC關(guān)鍵調(diào)控因子）及神經(jīng)內(nèi)分泌標志物顯著高表達（圖1B）。通路分析表明上調(diào)基因富集于細胞周期（E2F、CCNE1）、神經(jīng)元分化（ASCL1、INSM1）、DNA復制（MCM2）及神經(jīng)配體互作通路。下調(diào)基因主要涉及T/B細胞受體及抗原呈遞通路。T-SCLC樣本間表達異質(zhì)性顯著，需進一步分層研究。

2、轉(zhuǎn)化型小細胞肺癌T-SCLC與原發(fā)性SCLC的相同和差異

T-SCLC與原發(fā)性SCLC均高表達INSM1、CHGA、ASCL1等神經(jīng)內(nèi)分泌標志物，提示共同起源。差異分析顯示T-SCLC有221個上調(diào)、278個下調(diào)基因。下調(diào)基因HIST1H3E影響表觀調(diào)控，BRF2抑制增殖信號；上調(diào)基因WNT3、NKD1增強干性與耐藥性。T-SCLC特異性激活Wnt通路驅(qū)動干細胞特性，SCLC則富集補體/凝血通路和免疫相關(guān)通路。兩者免疫評分均低于腺癌，SCLC微環(huán)境活性略高但仍免疫抑制。95% T-SCLC保留EGFR突變，原發(fā)性SCLC通常無此突變。

3、揭示T-SCLC不同的分子亞型層次聚類分析

為系統(tǒng)解析T-SCLC的內(nèi)在生物學異質(zhì)性，本研究對61例臨床樣本（包含23例T-SCLC、18例LUAD及20例SCLC）的轉(zhuǎn)錄組表達矩陣開展深度解析。基于全轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的無監(jiān)督主成分分析（PCA），清晰揭示T-SCLC可劃分為兩個顯著分離的分子亞群。基于1300個差異表達基因構(gòu)建的層次聚類模型進一步驗證了該分子分型的可靠性。與PCA分析結(jié)論高度吻合，層次聚類成功將T-SCLC病例解構(gòu)為具有顯著分子差異的兩大亞型：LUAD樣亞型（Cluster 2，n=12）呈現(xiàn)與經(jīng)典肺腺癌趨于一致的轉(zhuǎn)錄組特征；非LUAD樣亞型（Cluster 1，n=11）則緊密關(guān)聯(lián)于典型SCLC分子表型，同時展現(xiàn)出獨特的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。值得注意的是，兩種獨立算法（PCA與層次聚類）的交叉驗證結(jié)果，有力支持了T-SCLC雙亞型（LUAD樣/非LUAD樣）分類框架的科學性。為深度解析亞型特異性生物學特征，進一步開展了亞組特異性基因的功能注釋。

4、根據(jù)T-SCLC亞型定義的匹配組和未匹配組的生存分析

治療模式按療法與病理類型匹配度分為匹配組和不匹配組。結(jié)果顯示：匹配治療組緩解率更高（ORR 71.4% vs 40%，mPFS 6.2 vs 2.7月）；匹配組中位PFS顯著優(yōu)于不匹配組（5.4月vs 3.6月，P=0.02），但兩組OS無差異（9.7 vs 9.2月，P=0.47）。

結(jié)論

綜上所述，轉(zhuǎn)化型小細胞肺癌（T-SCLC）在分子表征特征方面，既與肺腺癌（LUAD）存在顯著差異，亦區(qū)別于經(jīng)典小細胞肺癌（SCLC）的典型分子表型。基于基因組學與轉(zhuǎn)錄組學特征分析，該腫瘤可進一步細分為兩個具有顯著異質(zhì)性的亞型：即保留部分LUAD分子特征的LUAD樣亞型（LUAD-like subtype），以及完全喪失腺癌分子標記的非LUAD樣亞型（Non-LUAD-like subtype）。通過建立基于分子分型的精準診療體系，能夠有效解析不同亞型的生物學行為特征，為制定個體化治療策略提供理論依據(jù)。

參考文獻：

Sun H, Zhang CY, Zhang XH, et al. Transcriptomic analysis of transformed small-cell lung cancer from EGFR-mutated lung adenocarcinoma reveals distinct subgroups and precision therapy opportunities. Biomark Res. 2025;13(1):79. Published 2025 May 28. doi:10.1186/s40364-025-00789-9

楊衿記 教授

廣東省人民醫(yī)院

主任醫(yī)師，博士生導師，博士后合作導師

廣東省人民醫(yī)院 腫瘤醫(yī)院 肺內(nèi)一科主任

曾留學丹麥和美國

擅長肺癌的精準治療和轉(zhuǎn)化研究

2018年度“廣東好醫(yī)生”

2019年度“國之名醫(yī)”

2023年、2024年全球前2%頂尖科學家

（World’s Top 2% Scientists）

馮衛(wèi)能 教授

佛山市第一人民醫(yī)院腫瘤醫(yī)院

主任醫(yī)師、碩士生導師、博士后合作導師佛山市第一人民醫(yī)院腫瘤醫(yī)院院長、兼肺腫瘤科主任

廣東省醫(yī)師協(xié)會腫瘤內(nèi)科醫(yī)師分會主任委員

廣東省醫(yī)學會肺部腫瘤學分會副主任委員

廣東省醫(yī)師協(xié)會臨床試驗專業(yè)委員會副主任委員

中國抗癌協(xié)會癌癥康復與姑息治療專業(yè)委員會常委

中國臨床腫瘤學會腫瘤生物標志物專家委員會委員

佛山市醫(yī)學會肺部腫瘤學分會主任委員

孫浩 醫(yī)學博士

廣東省人民醫(yī)院

廣東省人民醫(yī)院肺內(nèi)一科

CTONG YOUNG 成員

廣東省健康科普促進會肺癌分會委員

承擔國家重大專項課題，國自然及橫向基金項目多項

一作發(fā)表多篇SCI文章

參與制定《ESMO泛亞洲晚期非小細胞肺癌專家共識指南》

張嬋媛 醫(yī)學博士

佛山市第一人民醫(yī)院

佛山市第一人民醫(yī)院肺腫瘤科

畢業(yè)于南方醫(yī)科大學、廣東省肺癌研究所

以第一/共一作者發(fā)表多篇SCI

多次在國際會議進行口頭匯報、壁報展示

參與編寫《怒放的生命》、《鉆石突變，十年磨一劍》醫(yī)學人文書籍

目前主持省部級課題1項，參與國家級課題1項