JACC發表大規模真實世界研究：糖尿病患者中，GLP-1RAs對比SGLT2Is的心血管獲益

2026年4月15日，JACC在線發表了一篇文章，對比了胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RAs）與鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2Is）在2型糖尿病（T2DM）患者中的心血管獲益。研究發現：各類GLP-1RAs與SGLT2Is表現出基本相當的心血管獲益。

原文鏈接：https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2026.02.5123

研究背景

GLP-1RAs和SGLT2Is在降低主要不良心血管事件（MACE）方面的心血管獲益已獲廣泛證實，但這兩類藥物中單個藥物之間的比較效果，現有證據仍有限，既往觀察性研究顯示出不一致結果。目前的臨床指南建議也未就具體藥物提供明確指導。

臨床實踐需要更清晰的證據，來幫助藥物選擇。為彌補這方面的證據空白，本研究在"LEGEND-T2DM"（2型糖尿病數據庫網絡大規模證據生成與評估）項目中，開展了一項針對具體GLP-1RAs和SGLT2Is藥物的大規模對比分析。

本研究對6種GLP-1RAs和4種SGLT2Is進行了頭對頭的配對比較，在總人群及已確診心血管疾病亞組中，評估6種心血管結局的相對風險。

研究方法

本研究納入了5個保險數據庫和5個電子健康記錄（EHR）數據庫。

研究使用活性對照、新用藥者的隊列設計（active-comparator, new-user cohort design）。如果患者診斷T2D后，首次觀察到二線治療使用以下藥物中的一種，視為新用藥者：

• 6種GLP-1RAs：阿必魯肽、度拉糖肽、艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽、司美格魯肽；

• 4種SGLT2Is：卡格列凈、達格列凈、恩格列凈、艾托格列凈。

入組患者需滿足：有至少1年的觀察期，在1年內有T2D診斷記錄，在二線治療開始前至少使用二甲雙胍3個月；同時未接觸過作為對照的二線藥物，或使用胰島素的時間已超過30天。

結局指標

本研究設置6項心血管結局，包括以下兩項主要結局及其組分：

• 3-point MACE，即急性心梗、卒中、心源性猝死。

• 4-point MACE，包括以上三項，+因心衰住院/急診。

研究考慮了兩種設計：

• 主要設計：治療期內（OT，也稱為“符合方案集”），對患者的隨訪持續至治療中止；

• 次要設計：意向性治療（ITT），隨訪至患者觀察期結束。

統計分析方法

研究使用大規模傾向評分方法（large-scale propensity score method）來控制潛在的混雜因素，在每一對目標藥物與對照藥物隊列中對患者進行分層或匹配，分別使用5分層法，可變比率匹配（卡鉗值為0.2）。每個目標受試者最多匹配100個對照單位。

隨后使用Cox比例風險模型，在每個數據源、每種設計（OT或ITT）、每種結局上，評估目標藥物與對照藥物在人群層面上的風險比（HR）。

在10種藥物（45對比較）、6種結局、10個數據庫、2種設計和2種傾向性評分方法的組合下，共產生10,800個風險比估計值。

研究結果

研究共識別出1,245,211名開始使用GLP-1RAs和4種SGLT2Is的新用藥者。恩格列凈的使用最為普遍（393,499人，31.6%），其次為司美格魯肽（235,585人，18.9%）、達格列凈（208,666人，16.8%）和度拉糖肽（207,348人，16.8%）。

兩類藥物中，最常用的兩種藥物分別是度拉糖肽、司美格魯肽，和恩格列凈、達格列凈。在OT設計、傾向性評分分層的情況下，總人群使用這四種藥物的結局風險對比如下圖。

在同類藥物內部未見顯著差異，兩種GLP-1RAs之間的HR估計值接近1，且所有結局的95%CI均包含無效值（HR=1）。兩種SGLT2Is間呈現相似的結果。

兩類藥物間也顯示相似結論。

圖中，GLP-1RAs和SGLT2Is在大多數結局上僅顯示微小差異。如司美格魯肽與恩格列凈在3-point MACE（Meta分析匯總HR：1.05；95% CI：0.79-1.39）和4-point MACE（Meta分析匯總HR：0.95；95% CI：0.81-1.12）上的風險相當。

圖.總人群中，度拉糖肽、司美格魯肽和恩格列凈、達格列凈的6項結局風險對比

心血管疾病亞組人群顯示一致結果，不過鑒于心血管疾病亞組人群樣本量僅為316,242（占總人群的25.4%），其95%CI更寬，分析結果具有更高的不確定性。

圖.心血管疾病亞組中，度拉糖肽、司美格魯肽和恩格列凈、達格列凈的6項結局風險對比

此外，針對其他藥物（GLP-1RAs艾塞那肽，以及SGLT2Is卡格列凈與艾托格列凈）的配對比較也顯示，其心血管風險無顯著差異。

使用傾向性評分匹配，結果與上述主要結果一致。ITT分析也基本與OT分析的結果一致。

研究還發現，司美格魯肽和達格列凈在心衰住院及由此延伸的4-point MACE方面存在風險差異。總人群中心衰住院HR為0.79（95%CI: 0.65-0.94）；心血管疾病亞組中，HR為0.70（95%CI: 0.54-0.90）。4-point MACE上，HR分別為0.83（95%CI: 0.71-0.96）和0.72（95%CI: 0.57-0.91）。但該結果為探索性發現，有待進一步研究驗證，應謹慎解讀。

該研究為首項基于多國真實世界健康數據庫、比較具體GLP-1RAs和SGLT2Is心血管效果的大規模研究。研究發現，在所評估的藥物中，具體GLP-1RAs和SGLT2Is在同類藥物內部及不同類別之間均顯示出相似的心血管獲益。

分析結果表明，同類藥物在心血管效果上具有可互換性，同時也基本支持了非干預性研究[1]和主要隨機對照試驗的網絡Meta分析[2-4]所報告的跨類別心血管獲益相似性；本研究關鍵結果與既往報告的對比見下圖。

圖.本研究與近期其他研究的對比

未來需基于以患者為中心的結局，在具體藥物層面比較其安全性特征，特別是針對此前已報告的安全信號，如SGLT2I較高的生殖泌尿感染和糖尿病酮癥酸中毒發生率，以及GLP-1RAs較高的胃腸道不良事件和膽囊疾病風險。

研究局限性

• 本研究通過互斥的暴露隊列定義進行評估，且數據截止至2022年，無法評估替爾泊肽等新藥、聯合療法、序貫起始治療及患者治療路徑。

• 由于不同藥物在安全性和耐受性上的差異，可能導致停藥和堅持情況差異化，進而引入偏倚。

• 指南更迭、試驗外溢效應和藥品短缺等長期趨勢也可能影響治療起始模式，本研究未能完全捕捉這些因素，未來研究可將其納入時變Cox模型。

• Cox比例風險模型未明確處理死亡競爭風險或非比例風險問題。

• 數據源間可能存在患者重疊。

研究結論

這項大規模真實世界研究中，不同GLP-1RAs與SGLT2Is藥物表現出基本相當的心血管獲益，在患有心血管疾病的人群中也是如此。這些結果與主要心血管結局試驗的網絡Meta分析估計一致，并廣泛支持現行治療指南。此外，臨床決策還應考慮安全性、依從性、耐受性、成本及患者偏好等相關因素。

參考文獻：

1.J Am Coll Cardiol. 2024;84:10: 904-917. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2024.05.069.

2.Medicine (Baltimore). 2021;100:30: e26431 https://doi.org/10.1097/MD.0000000000026431.

3.Minerva Cardiol Angiol. 2022;71:2: 199-207.

4.Cardiovasc Diabetol. 2022;21:1: 42. https://doi.org/10.1186/s12933-022-01474-z.

本文整理自：J Am Coll Cardiol. 2026 Apr 3:S0735-1097(26)05724-4. doi: 10.1016/j.jacc.2026.02.5123.