北京
在大腦中，除了神經(jīng)元，還住著數(shù)量龐大的星形膠質(zhì)細(xì)胞，它們?nèi)缤刈o(hù)星一樣，維持神經(jīng)元正常運(yùn)作。但當(dāng)大腦生病，如患上阿爾茨海默病，這些“守護(hù)星”也會(huì)“黑化”，反而加速神經(jīng)元死亡。
如何“馴化”星形膠質(zhì)細(xì)胞，讓它們重新成為大腦的修復(fù)者？關(guān)鍵在于找到控制它們行為的“開關(guān)”——轉(zhuǎn)錄因子。它們就像細(xì)胞里的“總指揮”，決定基因表達(dá)或沉默。但人體內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子多達(dá)上千個(gè)，傳統(tǒng)逐一排查效率很低。
日前，中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心等，開發(fā)了體內(nèi)功能獲得性擾動(dòng)測序平臺(tái)iGOF-Perturb-seq，繪制出首張星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子功能圖譜，并從中篩選出一個(gè)潛在的阿爾茨海默病“干預(yù)開關(guān)”。
▲星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子功能圖譜
研究人員通過單細(xì)胞測序技術(shù)，讀取了近40萬個(gè)星形膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組“工作日志”，并通過條形碼生成“指令包”，且每個(gè)“指令包”都自帶一個(gè)獨(dú)特的“身份證”條形碼。
此后研究以攜帶星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性啟動(dòng)子的腺相關(guān)病毒為載體，制作“智能快遞員”，把近1000個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的“指令包”，分別精確地送到小鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞中，讓每個(gè)細(xì)胞的狀態(tài)和它收到的“指令包”精準(zhǔn)關(guān)聯(lián)。
基于以上工作，團(tuán)隊(duì)成功繪制出星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子功能圖譜。這張圖譜就像“藏寶圖”一樣，幫助研究人員快速篩選出能抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞“黑化”的候選“總指揮”。團(tuán)隊(duì)最終篩選出39個(gè)候選分子，經(jīng)模仿神經(jīng)炎癥測試發(fā)現(xiàn)了出色的“保護(hù)師”——轉(zhuǎn)錄因子Ferd3l。
▲研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子 Ferd3l（圖片由AI生成）
團(tuán)隊(duì)在阿爾茨海默病模型小鼠身上檢驗(yàn)Ferd3l的效果。靜脈注射后，該轉(zhuǎn)錄因子的“指令包”在患病小鼠的整個(gè)大腦星形膠質(zhì)細(xì)胞中起效，顯著改善患病小鼠認(rèn)知障礙，并在新物體識(shí)別和Y迷宮測試中表現(xiàn)得接近健康小鼠。
分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)erd3l不僅讓星形膠質(zhì)細(xì)胞變得“溫和”，還重建了它們與神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞等其他腦細(xì)胞之間的健康對(duì)話。它就像一個(gè)“調(diào)解員”，讓原本混亂、充滿攻擊性的腦內(nèi)環(huán)境，恢復(fù)成有序協(xié)作的網(wǎng)絡(luò)。
這項(xiàng)研究或?yàn)榘柎暮Ｄ硐ＭＮ磥恚茖W(xué)家或可以利用這張圖譜為帕金森病和漸凍癥等腦疾病，尋找更多潛在的“保護(hù)師”。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1126/science.adw2156
來源：中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心
責(zé)任編輯：侯茜
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