南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院易笑教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表宮頸癌類器官相關(guān)研究成果

近日，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院易笑團(tuán)隊(duì)、王沂峰團(tuán)隊(duì)聯(lián)合粵港澳大灣區(qū)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院林鑫華團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)新型宮頸癌類器官模型，更接近人體病理生理狀態(tài)，能很好地反映腫瘤異質(zhì)性，為宮頸癌研究提供了新手段。其研究成果Cervical Extracellular Matrix Hydrogel Optimizes Tumor Heterogeneity of Cervical Squamous Cell Carcinoma Organoids在國(guó)際權(quán)威雜志Science Advances以研究長(zhǎng)文（Research Article）形式在線發(fā)表。易笑教授為本文末位通訊，宋浩南博士為第一作者，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院為第一單位。該研究獲得國(guó)家自然科學(xué)基金、粵港澳大灣區(qū)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院創(chuàng)新合作項(xiàng)目、廣州市科學(xué)技術(shù)局重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等基金的資助。

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，也是致死率最高的腫瘤之一，特別是在發(fā)展指數(shù)較低的國(guó)家。全世界都在努力通過(guò)接種HPV疫苗和盡早篩查根除這種疾病，但每年仍有大量患者被確診。類器官（Organoids）是具有類似真實(shí)器官結(jié)構(gòu)的三維微器官，可部分模擬來(lái)源組織的生理／病理特征，為腫瘤相關(guān)研究提供了強(qiáng)大的病理模型。然而目前關(guān)于宮頸癌類器官的報(bào)道極少，且其培養(yǎng)依賴于EHS 小鼠骨肉瘤來(lái)源的基質(zhì)膠Matrigel，在準(zhǔn)確反映人體病理特征方面存在較大局限性，缺乏宮頸組織的細(xì)胞外基質(zhì)特異性微環(huán)境。

易笑團(tuán)隊(duì)在前期“仿生體系分子組裝，適配不同組織來(lái)源類器官培養(yǎng)“工作的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步在宮頸癌組織仿生材料界面適配以及組裝調(diào)控方面深入開展研究，明確介導(dǎo)關(guān)鍵細(xì)胞進(jìn)程重塑腫瘤微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的作用機(jī)理以及與腫瘤異質(zhì)性的構(gòu)效關(guān)系；并應(yīng)用所取得的創(chuàng)新設(shè)計(jì)理念與構(gòu)建技術(shù)研發(fā)出“新型細(xì)胞外基質(zhì)材料”，優(yōu)化了宮頸癌類器官培育體系，使其在組織結(jié)構(gòu)、代謝、細(xì)胞信號(hào)通路等方面更加接近真實(shí)人體腫瘤。該研究將人體子宮頸組織特異性細(xì)胞外基質(zhì)微環(huán)境與宮頸鱗狀細(xì)胞癌類器官進(jìn)行分子組裝，在反映腫瘤病理特征的同時(shí)，保留了子宮頸組織特異性細(xì)胞外基質(zhì)微環(huán)境。這種宮頸癌類器官病理模型更接近于患者體內(nèi)真實(shí)的病理生理狀態(tài)，有利于反映患者的腫瘤異質(zhì)性，在體外作為病理模型的研究和應(yīng)用價(jià)值更高。該項(xiàng)工作獲得了 Science Advances 4 位審稿人的一致好評(píng)，認(rèn)為“This manuscript is great piece of work, presents a new and valuable technology for improving organoid microenvironment”。

本文要點(diǎn)如下：

　　1)收集宮頸鱗狀細(xì)胞癌(CSCC)患者的癌旁子宮頸組織，制備子宮頸細(xì)胞外基質(zhì)水凝膠(UCEM)。

　　2)UCEM的蛋白質(zhì)組學(xué)分析鑒定出多種子宮頸組織特異性信號(hào)通路，包括HPV, PI3K-AKT和細(xì)胞外基質(zhì)-受體相互作用等。

　　3)UCEM中FLNA、MYH9、HSPA8和EEF1A1等分泌蛋白的存在表明UCEM能夠保留子宮頸組織相關(guān)蛋白，為CSCC類器官的培養(yǎng)提供了子宮頸組織特異性微環(huán)境。

　　4)CSCC類器官培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明，UCEM能夠支持CSCC類器官的形成和生長(zhǎng)并且保留體內(nèi)致瘤能力。

　　5)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序結(jié)果顯示，UCEM-organoids與原生CSCC組織具有更大的相似性，含有多種CSCC相關(guān)的信號(hào)通路，包括病毒蛋白-細(xì)胞因子相互作用、NF-κB、TNF和致癌基因EGR1、FPR1和IFI6，反映了腫瘤的異質(zhì)性。

　　6)UCEM-organoids表現(xiàn)出對(duì)化療藥物潛在的抵抗性。綜上所述，這項(xiàng)工作通過(guò)仿生構(gòu)建ECM組織特異微 環(huán)境，優(yōu)化了宮頸癌類器官培養(yǎng)體系，有望為宮頸癌治療和疾病研究提供更加精準(zhǔn)、高效的策略。