新鮮出爐！成人Still病難診治？一文總結共識要點！

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治療成年Still病，該上甲氨蝶呤？糖皮質激素？還是生物制劑？

作者丨小碼達

成年Still病（Adult Onset Still's Disease，AOSD）是一種罕見的系統性自身免疫炎癥性疾病，典型表現為高熱、關節疼痛、橘紅色皮疹等。

然而，AOSD的病因尚不清楚，診斷流程尚不明確，導致診斷耗時長、增加并發癥的風險。AOSD的治療關鍵在于使用抗炎藥物，但具體方案通常限于專家建議而非權威指南。

日前，荷蘭一風濕領域研究團隊開展了Delphi專家小組討論，旨在就AOSD患者的診斷和治療策略達成共識，并將其結果作為AOSD治療算法模型的基礎。這一成果于9月5日發表于《風濕病學（牛津）》雜志（圖1）。

圖1 文獻截圖

Delphi小組討論由18名AOSD專家組成，包括風濕病學家、內科醫生和兒科醫生，分為三輪進行。前兩輪收集在線問題和陳述清單；第三輪在虛擬會議進行最后表決，表決通過率達到80%即認為形成共識。現將Delphi小組達成的AOSD共識內容總結如下。

AOSD的診斷建議

AOSD目前的診斷標準有Cush標準，Yamaguchi標準以及Feutrel標準，具體可參考

Delphi專家小組主要就AOSD的鑒別診斷達成了新的共識。他們認為，在做AOSD的鑒別診斷時，需要進行標準的實驗室檢查，包括血尿培養和血清鐵蛋白水平檢測。特別是出現以下情況時應采取對應的診斷步驟：

1.可疑AOSD但非甾體類抗炎藥（NSAIDs）治療無效時：

• 進行Yamaguchi標準評分以輔助評估患者的病情。

• 進行標準的實驗室檢查，包括血尿培養和血清鐵蛋白水平檢測

• 檢測可溶性IL-2受（sIL2R）或IL18（最好在使用GC前）

• 檢測感染、非感染性炎癥性疾病和惡性腫瘤。

2.持續高熱或炎癥：PET/CT檢查（最好在使用GC前）。

3. 可疑巨噬細胞活化綜合征（MAS）：

進行骨髓活檢。注意，這不應延誤針對MAS的治療，因為MAS是一種潛在危及生命的并發癥。如果診斷仍存在疑問，可以考慮進行短期的IL-1阻斷試驗。

AOSD的治療建議

目前臨床治療AOSD常規使用的有NSAIDs、GC和常規合成緩解疾病抗風濕藥（csDMARDs）。隨著生物制劑的興起，IL-1、IL-6、IL-18抑制劑和腫瘤壞死因子抑制劑（TNFi）也開始在AOSD的治療中扮演重要角色。

Delphi專家小組就AOSD治療方面達成的共識主要有以下8條：

專家還對上述有關GC、IL-1抑制劑、IL-6抑制劑、MTX和TNFi的證據進行了詳細解讀：

▌GC

一項包括80名患者的觀察性研究比較了高劑量GC（潑尼松0.8-1.0mg/kg/天或等效劑量）和低劑量GC（0.2-0.3mg/kg/天）治療AOSD的效果。結果顯示，高劑量GC單藥治療的緩解率在治療后6個月顯著提高（65%對23%，P < 0.01）。

▌IL-1抑制劑

已有大量文獻報道了IL-1抑制劑治療AOSD的有效性和安全性，有效率為83.3%（范圍50-100%），疾病緩解率為70%（范圍22.2-100%），失敗率為16.7%。

▌IL-6抑制劑

關于難治性伴關節炎AOSD的研究中，IL-6抑制劑是主要用藥。日本一項試驗將27例AOSD患者隨機分為雙周IL-6抑制劑組和安慰劑組，治療12周，隨后進行為期40周的開放標簽研究。結果顯示，IL-6抑制劑組的激素用量和全身評分顯著降低。

▌MTX

MTX治療AOSD的有效率約為60-83%。然而，在一項隨機對照試驗中，MTX相比安慰劑，對AOSD并沒有顯著的改善。而且在隊列研究中，使用MTX治療AOSD報道的并發癥發生率相對較高。

▌TNFi

已有文獻主要報道了在以關節炎為主的AOSD患者中，TNFi可以改善缺乏全身癥狀。然而，在出現全身癥狀時，大多數患者只能達到部分緩解。

基于以上證據，Delphi專家小組提出了一種AOSD治療方案的制定流程（圖2）：

圖2 AOSD治療方案的制定流程

根據該流程圖，對于懷疑AOSD的患者，第一步為給予NSAIDs。

對于病情較輕但是對NSAIDs無反應的AOSD患者，則采取短療程GC伴或不伴MTX 的治療策略。如果在4-6周后GC用量超過7.5 mg/d，則升級為重度AOSD對應的治療方案。

重度AOSD患者包括有嚴重的全身性疾病的患者和以關節炎為主的患者。對于有嚴重全身性疾病的患者，可單用IL-1阻斷劑或GC，或將二者聯用；也可將IL-6阻斷劑聯合GC使用。

對于以關節炎為主的AOSD患者，可采用IL-6聯合GC抑制劑治療；或IL-1抑制劑聯合GC治療；或單用IL-1抑制劑。而對于以重度關節炎為主的AOSD患者（即無全身癥狀、對IL-1和IL-6抑制劑反應欠佳的以關節炎為主的AOSD患者），則可采用TNFi單藥治療，或聯合MTX、GC聯合治療。

Delphi專家小組強調，雖然GC對AOSD有效，但應盡量避免使用以減輕其副作用，此時IL-1和IL-6抑制劑等生物制劑是一種很好的選擇。關于IL-1和IL-6抑制劑選哪個的問題，專家表示，IL-6抑制劑可能優于IL-1抑制劑，但缺乏對照研究。IL-1抑制劑在診斷期間干擾較小，可用于治療試驗。而對于那些病情較重、對初始治療無反應的患者，應根據初始選擇換用另一個。

關鍵點總結

• GC對AOSD有效，但應避免其副作用。

• 與MTX等常規治療相比，生物制劑的早期啟動是首選。

• 早期應用IL-1和IL-6抑制劑在治療AOSD中具有重要作用。

參考資料：

[1] Helen L Leavis, Paul L A van Daele, Catharina Mulders-Manders, Renée Mi chels, Ab raham Rutgers, Elizabeth Legger, Marc Bijl, Elisabeth A Hak, Wai-Kwan Lam-Tse, Femke Bonte-Mineur, Peter Fretter, Anna Simon, Pieter van Paassen, Marlies van der Goes, Marcel Flendrie, Ward Vercoutere, Antoine W T van Lieshout, Arjen Leek, Sebastiaan J Vastert, Sander W Tas, Management of adult-onset Still's disease: evidence- and consensus-based recommendations by experts, Rheumatology, 2023;, kead461, https://doi.org/10.1093/rheumatology/kead461

本文作者丨小碼達 責任編輯丨芋子

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