上海
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學會這篇，主任可以長舒一口氣啦。
撰文 |桂枝
試想一下：一位患者8歲開始就反復發熱和紫癜，就醫多年也未見好轉，中途還C反應蛋白升高、確診丙種球蛋白血癥、聽力喪失、下肢潰瘍，30多歲時又中風、腸梗死，最終在42歲時確診為ADA2缺乏癥（編者注：腺苷脫氨酶 2缺乏癥，一種罕見的隱性遺傳性自身炎癥性疾病，特征為全身炎癥、血管炎、早發性中風、血細胞減少和免疫缺陷）[1]。
如果這樣的患者被你遇到了，你會不會吐槽既往的醫生們業務不精？實際上，自身炎癥性疾?。ˋID）患者的平均年齡高于散發性疾病患者的平均年齡，而診斷延遲本身就時AID診療實踐中一塊難啃的硬骨頭[2]。如何結合新一代基因測序（NGS）技術，讓漏網之魚更少一些呢？
自身炎癥性疾病診療實踐中的難點
AID是一組免疫介導的疾病，表現為炎癥反應但不一定自身抗原陽性，這是其與自身免疫疾病之間的差別，最常見的病因是遺傳突變。學界1940年就開始關注AID，直至1997年首次發現家族性地中海熱（FMF）與MEFV基因的編碼變異有關，后續的幾十年間又確認了幾十余種AID。
尤其是在NGS技術廣泛應用后，AID疾病譜愈加廣泛。除了單基因AID之外，還有一些發病條件類似于單基因AID的疾病未明確突變位點。廣泛擴展的AID疾病譜，本身就是診療實踐困難的一大原因。
圖1.近百年中，自身炎癥性疾病的疾病譜廣泛擴展
大多數已明確的單基因AID可以根據發病機制分為四大類：炎性小體病、NF-kB?。ㄒ卜Q核糖體病）、Ⅰ型干擾素病以及最新發現的肌動蛋白?。ㄌ卣鳠o菌性炎癥伴復發性感染）。雖然這些AID在臨床和實驗室檢查上有一定重疊，但是臨床表現、實驗室檢查和功能試驗通常能夠滿足鑒別診斷需求。
隨著研究的深入，這些疾病的譜系仍在擴大，甚至出現了越來越多自身免疫、過敏和免疫缺陷的先天性免疫缺陷病，如泛素化缺陷、未折疊蛋白反應和腺苷脫氨酶2缺乏癥等。從臨床角度而言，這種分類方法對及時診療有價值。
圖2. 周期性發熱綜合征的分類
如何減少自身炎癥性疾病的漏誤遲診
雖然現存一些有針對性的有效治療方法，但及時檢測和管理常常因診斷延遲而耽誤。目前僅部分AID有循證工具可用，如遺傳性周期性發熱綜合征的分類標準（圖3）[3]，而其他AID的診療則依賴于臨床表現和NGS技術。
圖3. 遺傳性周期性發熱綜合征的分類標準
現實一點說，不典型或不完整的表現的AID更常見。因此，臨床中遇到非典型的、嚴重、早發或家族史或多藥耐藥的疾病時，應高度懷疑單基因病。但即使是開頭提到的患者，其進行了多次遺傳測試，也并不是每次測試都給出了最后的明確診斷。
有研究對AID專科就診的患者資料進行分析，發現約36%至100%的患者多次外顯子組測序后仍無法明確診斷[4-5]。因此，功能試驗也十分重要。對于明確診斷困難的患者，須與其他與全身性炎癥相關疾病進行鑒別，包括自身免疫性疾病、腫瘤、多因素自身炎性疾病（炎癥性腸病、幼兒期系統性紅斑狼瘡、成人Still病等）。
因此， 當懷疑AID時，應對患者的個人史和家族史進行仔細評估，以此評估遺傳模式非常重要。 如果患者生活在存在近親結婚或族內群體婚姻習俗的封閉地區則應更謹慎考慮。 此外，應充分評估遺傳病的疾病滲透率以及親屬中疾病活動情況。 而在這些基礎上，細致評估臨床表型對于AID診療思維和遺傳分析結果精確解讀非常注意，尤需注意受累器官和組織。
圖4.自身炎癥性疾病診斷思路
如圖4所示，常見AID可根據臨床表現分為發熱型和器官/組織受累型。反復發熱是AID的典型表現，統稱為周期性發熱綜合征，包括家族性地中海熱（FMF）、腫瘤壞死因子相關周期性綜合征（TRAPS）和甲羥戊酸激酶缺乏癥（MKD）。有以下診斷重點：
?可自行緩解，發熱通常在每次發作時常表現相同，且持續時間大致相同，發作間隔數周或數月，多數情況下間隔時間不規則，如：FMF的發作一般短（1-2天）；TRAPS的發作一般更長（1-2周）；MKD 的發作持續4-7天。
?發熱常起病迅速，可伴寒戰、乏力、勞倦、皮疹、無菌性單側非對稱關節炎，可有特定誘發因素（壓力、月經和冷暴露等），而FMF可出現丹毒樣皮疹，TRAPS可出現眼周水腫、遷移性皮疹和筋膜炎。
?無菌性漿膜炎也可能是主要臨床表現，如嚴重的胸腹痛 (胸膜炎、心包炎)。
除了上述3種經典 AID之外，其他新發現的AID也可常見發熱（不一定是主癥，包括與 RIPK1 和 LYN 突變相關的綜合征以及Ⅰ型干擾素?。?。
?多因素AID表現為PFAPA綜合征（周期性發熱、扁桃體炎、咽炎和淋巴結腫大），表現為：周期性發熱，每21-28天發作一次，持續4-6天并且一般無綜合征以外的表現。
?患者反復發熱但不符合PFAPA 綜合征標準、同時廣泛的遺傳檢測未發現任何致病基因，可診斷為未分化反復發熱綜合征（SURF），這種患者長期可見AA型淀粉樣變性，并可能進展為腎功能衰竭。
?成人TRAPS患者可能會進展為亞急性炎癥，表現為間歇性關節痛或腹痛而無發熱，實驗室檢查顯示急性期反應物持續升高。
?PFAPA綜合征有自限型而SURF無自限性，因此PFAPA不用淀粉樣變性確診。
然而，大多數AID不以復發性發熱為特征，而是以組織或器官受累的炎癥表現為特征，通常為慢性或亞急性疾?。?/p>
?廣泛化膿皰疹（GPP）是最嚴重的膿皰性銀屑病形式，表現紅斑、鱗屑和劇痛的皮膚上出現多個小型無菌膿皰，如合并細菌性感染，則轉歸變差?？砂橛袩o菌骨炎，可通過MRI發現。須注意，早發性或有嚴重GPP患者的親屬應進行遺傳檢測。
?炎癥相關蕁麻疹，通常伴有發熱和全身不適，但無瘙癢。冷環境暴露可能觸發，而直接應用冷刺激皮膚（如冰塊試驗）不引起皮疹，與無關的寒冷性蕁麻疹并非一種病。皮膚活檢可見血管周圍中性粒細胞浸潤而無明確血管炎，皮疹可消退。這種冷相關的尋麻癥是最輕的分型，而最嚴重者稱為新生兒發病的多系統炎癥性疾?。∟OMID）。
?關節炎/無菌性骨骼炎也是AID常見的累及部位，應與幼年型特發性關節炎、類風濕關節炎或慢性復發性多灶骨髓炎相鑒別。如NOD2突變（Blau綜合征）可表現為葡萄膜肉芽腫性炎癥、皮疹和對稱性多關節松弛三聯征，伴有增生性肌腱骨化。Majeed綜合征表現為反復發熱、多灶性骨髓炎和二倍體貧血。LACC1變異可表現為早發性家族性多關節炎或系統性幼年型特發性關節炎。
?當出現慢性腹瀉和/或營養不良時，如無其他炎癥表現，應考慮腸道炎癥。
?血管炎/血管病/脂肪炎，AID可以炎癥性皮損為特征，可視為更廣泛血管病的表現。一些患者表現為毛細血管擴張與皮下結節，以及缺血性或出血性卒中。
?干擾素病患者可見手指、鼻子和面頰等遠端部位的血管炎性損害。一些干擾素病也可見慢性非典型中性粒細胞皮膚病，伴脂肪萎縮和發熱，而萎縮性脂肪炎是一個鑒別要點。除此以外，可表現為輕度免疫缺陷、脈絡膜炎和錐狀牙，也可見復發性軟骨炎、類似結節病的血管炎等風濕病表現。
?噬血淋巴組織細胞增生癥、巨噬細胞活化綜合征、血細胞減少，也有AID以血液系統表現為特征，如嚴重血細胞減少和紅細胞再生障礙、血細胞吞噬綜合征、血小板異常、高鐵蛋白血癥、嗜酸性粒細胞增多和免疫介導的炎癥性疾病等，可伴見早發血管炎、感染和濕疹等，也可出現類似于白塞病的表現。
總結
自身炎癥性疾病的診療困難重重，包括疾病譜廣泛、臨床表現不典型、與其他疾病重疊以及測序無結論等都是帶來困難的現實原因。因此，面對可疑AID患者時，充分審慎的鑒別診斷尤為重要，附表中提供了摘自頂刊中較全面的AID檢索表格，供臨床同行參考。
附表
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參考文獻：
[1] Papa R, Caorsi R, Volpi S, et al. Expert Perspective: Diagnostic approach to the autoinflammatory diseases[J]. Arthritis & Rheumatology.
[2] Nikolakis G, Kaleta K P, Vaiopoulos A G, et al. Phenotypes and pathophysiology of syndromic hidradenitis suppurativa: different faces of the same disease? A systematic review[J]. Dermatology, 2021, 237(5): 673-697.
[3]Gattorno M, Hofer M, Federici S, et al. Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers[J]. Annals of the rheumatic diseases, 2019, 78(8): 1025-1032.
[4]Kosukcu C, Taskiran E Z, Batu E D, et al. Whole exome sequencing in unclassified autoinflammatory diseases: more monogenic diseases in the pipeline?[J]. Rheumatology, 2021, 60(2): 607-616.
[5]Poker Y, von Hardenberg S, Hofmann W, et al. Systematic genetic analysis of pediatric patients with autoinflammatory diseases[J]. Frontiers in Genetics, 2023, 14: 1065907.
責任編輯丨芋子
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