循環腫瘤細胞微核可作為前列腺癌中DNA修復基因缺陷的潛在替代指標

引言：

DNA修復缺陷（DRD）是前列腺癌（PCa）基因組不穩定性與疾病進展的重要驅動因素，其最常見成因是BRCA1等同源重組相關基因發生異常。精準識別DNA修復缺陷具有重要臨床意義，尤其在患者分層與靶向治療策略選擇方面。然而，目前DRD的評估方法主要依賴于腫瘤組織的分子分析，而該方法常受限于腫瘤內異質性、取樣偏倚以及組織樣本獲取受限等問題。循環腫瘤細胞（CTCs）作為一種微創獲取的腫瘤來源材料，有望更好地反映疾病異質性與分子動態變化。腫瘤細胞的形態學異常（包括微核的出現）是公認的基因組不穩定性標志，可反映DNA修復通路的潛在缺陷。

基于此背景，一項名為“Circulating tumor cell micronuclei as a potential surrogate marker of DNA repair gene deficiency in prostate cancer”的回顧性研究，在2026年歐洲泌尿外科協會（EAU）大會上公布了相關結果1。

研究目的：

本研究旨在探討在CTCs中檢測到的微核是否可作為對應前列腺原發腫瘤中DRD的替代標志物，并評估其作為輔助治療決策生物標志物的潛在應用價值。

研究方法：

2018年至2023年，在格但斯克醫科大學接受根治性前列腺切除術的142例D'Amico高危PCa患者中，分別從腫瘤引流靜脈及外周血中分離CTCs。采用熒光原位雜交（FISH）技術檢測配對原發腫瘤（PTs）中BRCA1基因拷貝數變異。通過高通量成像流式細胞術鑒定CTCs，并利用上皮標志物（廣譜角蛋白，K）和間充質標志物（波形蛋白，V）對其進行計數與表型分析，同時依據CD45、CD31、αSMA及CD29的表達剔除非腫瘤細胞（圖1）。

圖1 CTCs分離、鑒定與表型分析流程示意圖

研究結果：

循環腫瘤細胞表型分為：上皮型（K+V-）、上皮-間質型（K+V+）、間質型（K-V+），以及上皮與間質標志物均陰性型（K-V-）（圖2）。

圖2 CTCs上皮/間質表型分類示意圖

小體積、大體積、圓形、非圓形及梭形循環腫瘤細胞，帶突起的CTCs及含微核的CTCs（為簡化CTCs圖像，僅展示角蛋白K與DAPI通道的合成圖像（圖3）。

圖3不同形態及含微核CTCs典型成像圖（K+DAPI通道融合）

PTs中BRCA1缺失的檢出率為10.9%，而142例患者中15例（10.6%）的CTCs中可見微核，在總計2602個CTCs中有28個（1.1%）檢測到微核，且以上皮表型為主（圖4）。

圖4 微核陽性CTCs與BRCA1缺失在原發腫瘤中的檢出情況

微核陽性CTCs的存在與更短的生化復發時間顯著相關（p=0.017；HR=2.26；95% CI：1.08–4.72）（圖5）。

圖5 微核陽性CTCs與前列腺癌生化復發時間的生存曲線

在BRCA1缺陷腫瘤患者中，微核陽性CTCs的出現頻率顯著更高（p<0.001）。此類PTs中表達上調的基因包括EIF2AK3、RBL2、SETD2和MTDH，這些基因均參與基因組穩定性調控（圖6）。

圖6 BRCA1缺陷腫瘤中微核陽性CTCs檢出率及相關差異表達基因

研究結論：

CTCs中的微核是PCa中與DNA修復缺陷及基因組不穩定性相關的一種簡單、形態學明確的特征。將該指標與常規CTC計數及表型分析相結合，有望實現對腫瘤演進的實時動態監測，并為治療分層提供依據。

參考文獻：

[1]Wenta R, Pop?da M, Richert J, et al.Circulating tumor cell micronuclei as a potential surrogate marker of DNA repair gene deficiency in prostate cancer. 2026 EAU. #0122P.

審批編號：CN-182476

有效期至：2026-07-20

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