Cancer Res |?劉業海/查曉軍團隊揭示頭頸部鱗狀細胞癌鐵死亡耐受新機制并提出靶向治療策略

頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）是臨床上極具挑戰性的惡性腫瘤，因早期癥狀隱匿，大量患者在確診時已處于晚期。盡管放化療和免疫治療在一定程度上改善了預后，但腫瘤細胞對程序性死亡的逃逸仍是導致治療失敗和復發轉移的主因。近年來，鐵死亡（Ferroptosis）這一鐵依賴性的脂質過氧化驅動的細胞死亡方式為抗癌研究提供了新思路，然而，HNSCC如何演化出對抗鐵死亡的機制，一直是領域內亟待破解的科學難題。

近日，安徽醫科大學第一附屬醫院劉業海教授、查曉軍副教授團隊在國際腫瘤學期刊Cancer Research在線發表題為 TRAPPC4 Promotes GPX4 Stability to Drive Ferroptosis Resistance and Tumor Progressionin Head and Neck Squamous Cell Carcinoma 的最新研究成果。該研究系統揭示了HNSCC逃避鐵死亡的關鍵機制，并提出了具有轉化前景的聯合治療策略。

為了尋找HNSCC鐵死亡耐藥的關鍵調控因子，研究團隊利用全基因組CRISPR-Cas9敲除篩選技術，從數萬個基因中精準鎖定了轉運蛋白復合物亞基–TRAPPC4。通過在HNSCC細胞系、患者來源的類器官（PDO）以及細胞來源異種移植（CDX）等多種體外、體內模型中的深入驗證，研究者發現TRAPPC4不僅是腫瘤進展的推手，更是腫瘤細胞規避鐵死亡的核心“護盾”。在Trappc4條件性敲除小鼠及淋巴結/肺轉移模型中，缺失該基因顯著增強了腫瘤對鐵死亡的敏感性，有力證明了其作為治療靶點的潛力。

在機制層面，該研究揭示了一條全新的TRAPPC4–FOS–TRIM55–GPX4信號軸。具體而言，TRAPPC4通過降低TRIM55上游遠端調控元件的染色質可及性，限制轉錄因子FOS對TRIM55的轉錄激活。TRIM55作為E3泛素連接酶介導了鐵死亡核心防御蛋白GPX4的泛素化降解；因此，TRAPPC4對TRIM55的轉錄抑制進一步導致GPX4蛋白異常穩定。值得注意的是，這種對GPX4的穩定性增強，使腫瘤細胞在持續的氧化應激壓力下，依然能夠高效清除脂質過氧化物，維持膜脂氧化還原穩態，從而成功逃避鐵死亡的致命打擊。

在臨床轉化研究部分，團隊采用了基于結構的高通量虛擬篩選策略，從眾多候選藥物中鑒定出匹伐他汀鈣（Pitavastatin calcium）。其能直接結合TRAPPC4并誘導其發生降解，從而從源頭上切斷了耐藥軸。更重要的是，匹伐他汀鈣與鐵死亡誘導劑RSL3表現出強烈的協同效應，能夠顯著增強HNSCC細胞的鐵死亡活性，并有效抑制體內腫瘤的生長與擴散。

總而言之，該研究不僅闡明了TRAPPC4在HNSCC鐵死亡抵抗中的驅動作用，還通過“老藥新用”的方式為HNSCC的精準治療提供了極具前景的聯合干預方案。這一發現為針對鐵死亡途徑開發新型抗腫瘤藥物奠定了理論基礎，也為晚期及轉移性頭頸鱗癌患者帶來了新的治療希望。

安徽醫科大學第一附屬醫院劉業海教授、查曉軍副教授、陶冶副主任醫師和姚長玉副主任醫師為論文的共同通訊作者；博士研究生丁召（現就職于天津市第一中心醫院）、韓燕勛、劉衛衛（現就職于蚌埠醫科大學第一附屬醫院）及張文韜為本文的共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.can-25-3654

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學術合作組織

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。