去年賣了4億美元的藥品涉嫌偽造數據！FDA要求千億藥企下架產品

點擊藍字關注，多點在看防失聯

個人觀點，不代表任何組織與單位

4月27日，FDA發布重磅聲明，指責安進（Amgen）的產品avacopan，上市時依據的3期臨床試驗存在偽造數據問題，必須下架。

avacopan（商品名Tavneos）是治療自身免疫疾病ANCA相關性小血管炎的創新藥，最初由生物制藥公司ChemoCentryx研發，于2021年10月獲得FDA批準。

2022年8月，安進斥資37億美元收購ChemoCentryx，獲得avacopan，補充自身免疫疾病方向的管線。當時有行業分析師評估該藥年銷售額將在2030年達20億美元。而2025年全年，avacopan銷售額約4.59億美元，比24年上漲62%。

但FDA的強硬表態，很可能將結束avacopan的高歌猛進。

整件事要追溯到avacopan上市前。2019年11月，ChemoCentryx宣布avacopan 3期臨床試驗成功，管理層對獲得FDA批準上市表達了很強的信心。在這一系列利好信息的刺激下，公司股價一路飆升。

可到2021，FDA的評審人員卻對avacopan提出多點質疑，引發ChemoCentryx股價崩盤。而此前，ChemoCentryx CEO一邊為投資人畫餅，一邊自己卻賣了4000萬美元的公司股票，招致投資人在2021年起訴ChemoCentryx欺詐，誤導。

之后，ChemoCentryx補充申請材料，avacopan驚險上市。但不少投資人仍然吃了虧——安進的收購價其實低于ChemoCentryx此前的股價高峰。

去年，買下ChemoCentryx，繼承了官司的安進在法庭打贏了訴訟，雙方最終在今年3月和解。

但恰恰是在訴訟期間，原告團隊仍出了一顆重磅炸彈：ChemoCentryx不僅是管理層亂吹牛，還擅自更改臨床試驗數據。

原告聲稱，avacopan在3期臨床試驗里展示的“有效性”，是ChemoCentryx的前首席醫學官，發現avacopan沒有展現出優效后，把5個avacopan組無應答患者，改為有應答后取得的。

這個消息可謂非常震撼，直接沖擊avacopan是否有效的根本問題。不過對當時法庭審理的投資人訴訟來說，這不是那么重要——法官認可了安進律師團隊的辯護：即便ChemoCentryx解讀相關臨床試驗結果時偏樂觀，可FDA的批準，就讓它的解讀不存在欺詐投資人的問題。

但是，修改試驗數據的重磅消息，引起了FDA的高度關注。

今年1月16日，FDA建議安進主動將avacopan下架，但1月28日，安進在審核相關數據后認為avacopan的有效性并無問題，拒絕了FDA的要求。

不得不說，勇氣可嘉。

但FDA請求里的“請”只是表面上的客氣。4月27日，FDA正式發出了擬撤銷avacopan上市批準的公告，并詳細闡述了該藥臨床試驗數據不可靠，同時存在安全性問題。

基本上，FDA通過調取ChemoCentryx/安進的內部公司記錄等措施，核實了此前投資人訴訟里指責的大部分內容。

大致情況是，2019年11月，負責收錄、分析數據的CRO公司在完成了avacopan 3期臨床試驗數據的初步整理后，確認11月5日會是數據鎖定，即之后要揭盲，不能再改動數據。

根據協議，該CRO公司把揭盲的數據轉給兩位ChemoCentryx員工，做質量審核，包括ChemoCentryx的首席醫學官與統計總監。

也就是在那個時候，ChemoCentryx的首席醫學官知道了初步分析顯示avacopan沒有顯著優于對照。

看到該結果后，這兩名ChemoCentryx員工討論后，聯系CRO，要求后者再次查驗數據，確保分析的數據與原始記錄一致。注意，這一步檢查仍然是盲態下完成，即檢查者并不知道誰在新藥組，誰在對照組，只是看醫療檔案記錄里是否有出入，如分析用的電子版和紙質原始記錄是否一致。

獲知檢查沒發現問題后，ChemoCentryx的首席醫學官與統計總監親自下場，找到了9名受試者，被認為需要調整治療結論——經過52周治療，是否處于緩解狀態。

3名在對照組，6名在avacopan組。最后，6名avacopan組的受試者，5人從沒有緩解，也就是對藥物沒有應答，被調整到了有應答：

而avacopan也因此獲得了陽性結果。

這些調整，FDA在審核avacopan上市申請時并不知情，如今知曉后，對ChemoCentryx的行為至少可以說是不怎么高興。

公告里，FDA有一大段指責ChemoCentryx提供不實信息，在回復FDA關于試驗數據鎖定時間時，ChemoCentryx稱是2019年11月20號，全然不提11月5號的第一次鎖定，之后揭盲改動數據，這才有了11月20號的鎖定。

基本上，FDA認為三點原因，avacopan必須被撤市“

1. 有效性是基于不處于盲態的ChemoCentryx員工更改部分受試者數據后取得。即便不考慮更改是否準確，即被更改的受試者，是否真的處于緩解狀態，這種行為帶來巨大的偏倚風險。

公告里提到一位受試者，此前根據ChemoCentryx認可的缺失數據處理方式，被認定為無應答，當時不知道此人在avacopan組的ChemoCentryx首席醫學官對此認定也無異議。可在“揭盲”后，這位首席醫學官卻認為缺失數據的處理不對，需要改成有應答。

我們沒法排除有些結果單獨看，ChemoCentryx是改對了，符合受試者的真實治療情況。問題是揭盲后選擇性改某幾位受試者的數據，直接沖擊了整個研究的可靠性。

2. avacopan申請時存在嚴重的虛假陳述，例如未告知揭盲后的數據改動，未告知最初的分析顯示無顯著療效。

3. avacopan有明顯的毒副作用，包括造成嚴重肝損傷的風險。上市是建立在有效性安全性權衡后，收益大于風險，如今有效性數據涉嫌不實，收益不再確立，自然也不能繼續說風險可以承受。

在FDA發出撤市公告后，安進有30天時間決定如何回應，如果不同意，可以申請聽證會。

因此，理論上avacopan的命運仍有變數。但4月27日FDA的通告基本就是該藥的死刑。

這不僅是由于FDA明確認為avacopan應該下架，更是由于公告里列出的每一條指控都非常嚴重。

對于2025年總銷售368億美元，有14個藥物銷量突破10億美元的安進來說，損失一個增長率超過60%的新藥雖然不是可以忽略不計，但并非重傷。相比之下，與FDA在聽證會上辯論ChemoCentryx是否篡改數據，篡改數據對avacopan計算出來的有效性有多大影響，對聲譽的潛在負面影響實在太大。

別說聽證會的最后裁決權在FDA，都不用到裁決結果那一步，如果申訴后FDA決定召開公開聽證會，把avacopan拉出來作為整肅藥企造假的典型，就遠不是幾億美元銷售額的問題了。

其實安進此前對抗FDA的下架建議頗令人意外，這種“建議”雖然理論上是“自愿”，但提出此類“建議”，背后都是對相關藥物的有效性安全性有強烈質疑。即便藥企想對抗，消息傳出后，還有多少醫生、患者會買單呢？

如果avacopan撤市，將是非常罕見的因有效性問題被FDA撤市的藥物。歷史上許多著名的撤市，如Vioxx，大多是安全性問題。這不難理解，理論上通過嚴苛的臨床試驗，FDA批準上市時，藥物有效性都得到了充分驗證。但安全性，由于臨床試驗招募人數，跟蹤時間等諸多現實條件限制，更有可能在上市后，更多患者使用時出現過去未發現的問題。

近年多個加速獲批的癌癥新藥被撤下，更多也是由于加速審批時采用的指標如腫瘤無進展生存時間，應答率等，在評估安全性上有缺陷，導致上市時只看到了早期的抗腫瘤效果，而長期的有效性受安全性拖累，并不好——患者生存時間未能改善。

avacopan并非加速批準，這種情況下因有效性撤市極為罕見。

直接的因素當然是ChemoCentryx的員工膽大，竟然敢去改數據。但也有幾個客觀因素，讓這種離譜操作成為可能。

第一，avacopan的試驗結果踩在了邊緣地帶。avacopan的3期臨床試驗招募了300多人，恰是由于avacopan的有效性在達標邊緣，使得更改5名受試者的結果，能決定是達標還是不達標。假設結果非常糟糕，要改幾十個人的數據才能改變結論，ChemoCentryx的人估計根本不敢改。

第二，ChemoCentryx作為一家小型生物技術公司，少數員工的責任與權力都被放大了。這件事從FDA的調查看，似乎就是兩個員工一起“琢磨”做的。如果同樣的情況發生在安進，別說很難讓兩個員工干出那么大的事。即便有人嘗試，按大公司內部的官僚審查制度，大概率也會在遞交上市申請前被察覺。

第三，avacopan的適應癥，ANCA相關性小血管炎是罕見病，治療手段缺乏。其實即便改了數據，avacopan的有效性也很勉強，否則也不會在上市申請時被質疑。正是在這類罕見病里，容易出現權衡有效性與安全性的困難：可能這個藥不是那么好，但患者沒有別的選擇。

這些因素綜合在一起，讓ChemoCentryx修改數據的行為成為可能。

現實中像ChemoCentryx兩名員工那樣敢改數據的當然是極少數。可在罕見疾病中，試驗里少數患者的結果波動能影響最終結論的，卻未必罕見。這不需要涉及有人惡意篡改數據，可能只是偶然的部分數據缺失，就會影響結論可靠性。

因此，avacopan一方面是提醒企業內部監督審核的重要性，另一方面也應該讓研發方與監管者，都思考如何提升小型試驗以及“踩線發現”的結論可靠性。

當然，另一個更直接的問題是，其它國家的監管部門會如何處理avacopan。這個要在歐洲、日本、中國都獲批上市，此前歐洲藥品管理機構已經開始重新調查avacopan。如果安進決定接受FDA的撤市要求，選擇的很可能是全球撤市。而它，可能只有不到一個月的時間考慮了。

訂閱關注防失聯

前沿醫藥，請關注

參考資料

https://www.fda.gov/drugs/drug-alerts-and-statements/cder-proposes-withdraw-approval-tavneos

更多精彩內容見Youtube：Y博的科普園

Y博也有播客了，歡迎關注《說醫解藥》

小宇宙、蘋果播客、Spotify同步更新