得癌少癡呆、癡呆少患癌……奇特現(xiàn)象背后的機(jī)制，會(huì)成為癡呆治療的靈丹嗎？

設(shè)置星標(biāo)★關(guān)注，從此你的世界多點(diǎn)科學(xué)~

毫無疑問，癌癥和阿爾茨海默病是兩類最令人恐懼的醫(yī)學(xué)診斷結(jié)果；而令人疑惑的則是，它們極少出現(xiàn)于同一個(gè)人身上。此處的極少是指二者同時(shí)發(fā)生的概率遠(yuǎn)低于它們各自發(fā)病率的乘積。

過去多年間，流行病學(xué)家總結(jié)出“癌癥病人不太可能患上阿爾茨海默病”“阿爾茨海默病患者也不易遭遇癌癥”的規(guī)律，但沒人能解釋原因。

《細(xì)胞》(Cell)雜志報(bào)道的一項(xiàng)最新研究就上述現(xiàn)象提出驚人理論：某些癌癥可能會(huì)向大腦發(fā)送保護(hù)信號(hào)，幫助清除與阿爾茨海默病相關(guān)的毒性蛋白斑塊。

我們知道，在罹患阿爾茨海默病的大腦中，一項(xiàng)典型特征是神經(jīng)細(xì)胞之間堆積了β-淀粉樣蛋白(Aβ)斑塊。這些充滿黏性的沉積物干擾神經(jīng)細(xì)胞之間的信號(hào)傳遞，引發(fā)炎癥和損傷，從而逐漸侵蝕記憶和思維能力。

《細(xì)胞》新文章的作者團(tuán)隊(duì)來自華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院，由神經(jīng)科學(xué)家魯友明領(lǐng)銜。團(tuán)隊(duì)將人類肺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞移植至實(shí)驗(yàn)小鼠皮下；這些小鼠經(jīng)過特定培育，其大腦會(huì)在無干預(yù)的情況下，隨年齡增長而形成密集的β-淀粉樣蛋白團(tuán)塊。

神奇的是，當(dāng)“斑塊體質(zhì)”小鼠獲得腫瘤后，其腦部的Aβ沉積過程竟然停止了……實(shí)驗(yàn)顯示，移植腫瘤組相比未移植組的阿爾茨海默病模型小鼠，前者的記憶力也有所改善。

腫瘤是如何影響β-淀粉樣蛋白積聚過程的？

經(jīng)過深入分析，魯友明等人將此保護(hù)效應(yīng)的分子源頭鎖定于胱抑素C——一種由機(jī)體自發(fā)產(chǎn)生的內(nèi)源性蛋白質(zhì)。

他們發(fā)現(xiàn)，至少就小鼠而言，其體內(nèi)腫瘤釋放的胱抑素C可穿過致密屏障；我們知道，血腦屏障相當(dāng)致密，可保護(hù)大腦免受循環(huán)系統(tǒng)中多種物質(zhì)的打擾。

一旦進(jìn)入大腦，胱抑素C似乎就能結(jié)合Aβ的小規(guī)模聚集體，對(duì)其作標(biāo)記，以便小膠質(zhì)細(xì)胞開展清除工作。

作為大腦固有的免疫細(xì)胞，或者說“清潔小隊(duì)”，小膠質(zhì)細(xì)胞總在持續(xù)地巡視，不斷地清理細(xì)胞碎片和錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)。不過它們對(duì)阿爾茨海默病難題力不從心，無法阻止β-淀粉樣蛋白積聚并硬化成斑塊。

直到迎來源自腫瘤的胱抑素C，小膠質(zhì)細(xì)胞上名為Trem2的傳感器得以激活，高效切換至攻擊性更強(qiáng)、斑塊清除力加倍的狀態(tài)。

乍看之下，癌癥“保護(hù)”大腦免受癡呆侵襲的說法簡(jiǎn)直離譜。但我們不可否認(rèn)生物學(xué)常有“權(quán)衡取舍”的運(yùn)作機(jī)制，常帶給人類“汝之砒霜彼之蜜糖”的醫(yī)學(xué)效用。

正如華科團(tuán)隊(duì)所揭示的，腫瘤分泌胱抑素C可能是一項(xiàng)生物學(xué)上的“副作用”，恰好針對(duì)大腦處理錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的能力產(chǎn)生了有益效果。這種副作用表明癌癥與神經(jīng)退行性疾病之間相互排斥的關(guān)系并非統(tǒng)計(jì)學(xué)巧合。

2024年，有學(xué)者基于大規(guī)模人群研究結(jié)果撰文稱，即便排除年齡及其他健康因素，阿爾茨海默病患者確診癌癥的可能性仍顯著較低，反之亦然。

這也引出了所謂的“生物學(xué)蹺蹺板”概念：推動(dòng)細(xì)胞趨向存活、增殖的生物力量，比如癌癥核心機(jī)制，也會(huì)同時(shí)令細(xì)胞遠(yuǎn)離可能導(dǎo)致大腦退行性病變的發(fā)展軌道。胱抑素C的故事無疑是蹺蹺板理論的典型實(shí)例。

不過大家也要明白，魯友明等人的發(fā)現(xiàn)來自小鼠而非人類，二者差異巨大，小鼠模型雖能模擬阿爾茨海默病的諸多特征，特別是關(guān)于淀粉樣蛋白斑塊的部分，但無法完全重現(xiàn)人類癡呆的復(fù)雜病理。

此外，科學(xué)家尚不清楚人類患者體內(nèi)的腫瘤究竟可產(chǎn)生何種水平的胱抑素C，也不確定腫瘤能否以類似小鼠模型的方式將胱抑素C送至大腦，從而實(shí)質(zhì)性地干預(yù)阿爾茨海默病進(jìn)程。

懷著希望與困惑，部分研究者開始思索將胱抑素C機(jī)制引入臨床治療的可能性。方向之一是開發(fā)完全繞開腫瘤、只模仿胱抑素C正面效用的藥物或療法。

其中關(guān)鍵在于分子設(shè)計(jì)——怎樣設(shè)計(jì)出可高效結(jié)合β-淀粉樣蛋白的工程化蛋白質(zhì)？胱抑素C的模擬者能否激活小膠質(zhì)細(xì)胞中的相同通路，增強(qiáng)其清理斑塊的能力？

另一方面，透過神奇的腫瘤胱抑素C，學(xué)界將重新審視不同疾病之間的相互關(guān)聯(lián)。長在結(jié)腸里的腫瘤，與積聚腦部的斑塊，二者看似八竿子打不著，卻可通過一個(gè)蛋白質(zhì)分子跟隨血流、穿越屏障、標(biāo)記腦細(xì)胞的旅程，實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程交互。

還有多少器官病變、組織異常存在類似互動(dòng)？還有多少胱抑素C式的分子有望啟示全新療法？人體內(nèi)互斥的病理缺陷與防御機(jī)制究竟有多么奇妙復(fù)雜的關(guān)聯(lián)？（參閱：）

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